پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در متابولیسم داروها

بسیاری از آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو از نظر ژنتیکی پلی‌مورفیک هستند: تنوع ارثی در ژن‌های آن‌ها، آنزیم‌هایی با فعالیت کاهش‌یافته، غایب، طبیعی یا افزایش‌یافته تولید می‌کند. این پلی‌مورفیسم‌ها — به‌طور کلاسیک در CYP2D6، CYP2C19، تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز و N-استیل‌ترانسفرازها — افراد را به فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده طبقه‌بندی می‌کنند و منبع اصلی ژنتیکی تغییرپذیری در مواجهه و پاسخ به دارو هستند.

Definition

پلی‌مورفیسم ژنتیکی در متابولیسم دارو، تنوع ارثی در ژن‌های کدکننده آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو است که تفاوت‌های پایداری در فعالیت آنزیم در یک جمعیت ایجاد می‌کند و افراد را به فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده (مانند ضعیف، متوسط، گسترده یا فوق‌سریع) طبقه‌بندی می‌کند.

Scope

این موضوع به مفهوم متابولیسم پلی‌مورفیک دارو، چارچوب فنوتیپ متابولیزه‌کننده، آنزیم‌های پلی‌مورفیک با بهترین ویژگی‌ها، و ترجمه این تنوع ژنتیکی به راهنمایی‌های فارماکوژنتیک می‌پردازد. این مطلب جنبه آموزشی دارد و هیچ توصیه فردی برای آزمایش یا دوز مصرفی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه تنوع ارثی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده، فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده را تولید می‌کند؟
• کدام آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو به وضوح پلی‌مورفیک هستند؟
• پلی‌مورفیسم‌ها چگونه بر مواجهه با داروها و متابولیت‌های فعال آن‌ها تأثیر می‌گذارند؟
• تنوع فارماکوژنتیک چگونه به راهنمایی بالینی ترجمه می‌شود؟

Key concepts

• فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده (ضعیف، متوسط، گسترده، فوق‌سریع)
• پلی‌مورفیسم CYP2D6 و CYP2C19
• تنوع تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز (TPMT)
• وضعیت استیلاتور N-استیل‌ترانسفراز
• ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ
• تشکیل متابولیت فعال در پرودراگ‌ها
• دستورالعمل‌های دوزینگ فارماکوژنتیک

Mechanisms

پلی‌مورفیسم‌ها در ژن‌های متابولیزه‌کننده دارو — شامل حذف ژن، واریانت‌های غیرفعال‌کننده و تکثیر ژن — میزان یا عملکرد آنزیم کدگذاری‌شده را تغییر می‌دهند و توزیعی از فعالیت را در سراسر جمعیت ایجاد می‌کنند (Evans & Relling, 1999). برای آنزیمی مانند CYP2D6، این امر منجر به فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده ضعیف، متوسط، گسترده و فوق‌سریع می‌شود، با تفاوت‌های متناظر در پاکسازی سوبستراهای آن (Zanger & Schwab, 2013). جهت بالینی اثر بستگی به این دارد که متابولیسم دارو را غیرفعال یا فعال کند: متابولیزه‌کننده‌های ضعیف، داروی اصلی را که معمولاً غیرفعال می‌شود، انباشته می‌کنند، اما محصول فعال کمی از یک پرودراگ (prodrug) که به همان آنزیم وابسته است، تولید می‌کنند (Evans & McLeod, 2003). پلی‌مورفیسم‌های مشابه در CYP2C19، تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز و N-استیل‌ترانسفرازها نیز به همین ترتیب مواجهه و پاسخ را شکل می‌دهند. این روابط ژنوتیپ-فنوتیپ مبنایی هستند که گروه‌های کاری فارماکوژنتیک بر اساس آن‌ها توصیه‌های خاص آنزیم را استخراج می‌کنند (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

پلی‌مورفیسم‌ها در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده به تغییرپذیری در مواجهه با دارو و خطر تغییر پاسخ کمک می‌کنند و مبنایی برای دستورالعمل‌های فارماکوژنتیک هستند. این مدخل مکانیسم‌های ژنتیکی و چارچوب فنوتیپ را به عنوان مطالب مرجع توضیح می‌دهد؛ هیچ آزمایش یا دوز مصرفی را برای هیچ فردی توصیه نمی‌کند.

Epidemiology

فراوانی فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده بین جمعیت‌ها متفاوت است: برای مثال، نسبت متابولیزه‌کننده‌های ضعیف یا فوق‌سریع در لوکوس‌هایی مانند CYP2D6 و CYP2C19 در گروه‌های اجدادی مختلف، متفاوت است، به همین دلیل فراوانی آلل‌ها بر اساس جمعیت در سنتزهای فارماکوژنتیک گزارش می‌شود (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

گروه‌های کاری حرفه‌ای فارماکوژنتیک، ژنوتیپ را به توصیه‌های خاص آنزیم ترجمه می‌کنند؛ دستورالعمل‌های گروه کاری فارماکوژنتیک هلند نمونه‌ای منتشرشده از این ترجمه ژن به راهنمایی است (Swen et al., 2011). روابط ژنوتیپ-فنوتیپ زیربنایی و پیامدهای آن‌ها برای دفع و پاسخ در بررسی‌های اصلی مستند شده‌اند (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

تفاوت‌های ارثی در متابولیسم دارو در اواسط قرن بیستم از طریق ویژگی‌هایی مانند استیلاسیون آهسته در مقابل سریع ایزونیازید و پلی‌مورفیسم اکسیداسیون دبریسوکین که بعدها به CYP2D6 نگاشت شد، شناسایی شدند. از دهه 1990 این مشاهدات در فارماکوژنومیک ادغام شدند، که تنوع ارثی در متابولیسم را به عنوان یک عامل تعیین‌کننده قابل پیش‌بینی برای دفع و پاسخ دارو بازتعریف کرد (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003)، که در نهایت به دستورالعمل‌های رسمی ژن به دوز منجر شد (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

متابولیزه‌کننده ضعیف چیست؟

یک متابولیزه‌کننده ضعیف حامل واریانت‌های ژنی است که فعالیت عملکردی یک آنزیم خاص متابولیزه‌کننده دارو را کم یا بدون فعالیت می‌گذارد، بنابراین داروهایی که عمدتاً توسط آن آنزیم پاکسازی می‌شوند، تمایل به تجمع دارند، در حالی که پرودراگ‌هایی که برای فعال‌سازی به آن وابسته هستند، داروی فعال کمی تولید می‌کنند.

چرا یک پلی‌مورفیسم یکسان، مواجهه با یک دارو را افزایش می‌دهد اما اثر داروی دیگر را کاهش می‌دهد؟

این بستگی به این دارد که آیا آنزیم دارو را غیرفعال می‌کند یا فعال. کاهش فعالیت، سطح دارویی را که آنزیم معمولاً غیرفعال می‌کند، افزایش می‌دهد، اما تشکیل متابولیت فعال از یک پرودراگ را که آنزیم معمولاً فعال می‌کند، کاهش می‌دهد.