واکنش‌های ایدئوسینکراتیک و ازدیاد حساسیت

واکنش‌های ایدئوسینکراتیک و ازدیاد حساسیت، نمونه‌های اولیه واکنش‌های جانبی دارویی نوع B هستند: غیرمعمول، تا حد زیادی غیرقابل پیش‌بینی از فارماکولوژی عادی دارو، و وابسته به عوامل خاص میزبان. واکنش‌های ازدیاد حساسیت توسط شناسایی ایمنی دارو یا متابولیت‌های آن هدایت می‌شوند، در حالی که واکنش‌های ایدئوسینکراتیک پاسخ‌های فردی هستند که اغلب از نظر ژنتیکی یا متابولیکی تعیین می‌شوند و مکانیسم‌های آن‌ها ممکن است با واسطه ایمنی یا غیرایمنی باشند.

Definition

واکنش ازدیاد حساسیت دارویی، یک واکنش جانبی دارویی است که توسط یک پاسخ ایمنی خاص (آلرژیک) علیه دارو یا متابولیت‌های آن واسطه می‌شود، در حالی که یک واکنش دارویی ایدئوسینکراتیک، یک پاسخ جانبی غیرقابل پیش‌بینی و فردی است که با فارماکولوژی شناخته شده دارو توضیح داده نمی‌شود و لزوماً با واسطه ایمنی نیست، و اغلب منعکس‌کننده ویژگی‌های متابولیکی یا ژنتیکی میزبان است.

Scope

این مدخل، ایدئوسینکراسی را از ازدیاد حساسیت متمایز می‌کند، مکانیسم‌های ایمونولوژیک اصلی آلرژی دارویی (شامل انواع گِل-کومبس و نقش متابولیت‌های واکنش‌زا و استعداد ژنتیکی) را تشریح می‌کند، و طیف واکنش‌های شدید پوستی را به عنوان یک دسته گویا ذکر می‌کند. این یک مرور مفهومی و مکانیسمی در چارچوب اصول واکنش‌های جانبی دارویی است؛ این یک راهنمای تشخیصی یا مدیریتی نیست، و سندرم‌های بالینی فقط برای جهت‌گیری توصیف می‌شوند.

Core questions

• واکنش‌های ایدئوسینکراتیک چه تفاوتی با واکنش‌های ازدیاد حساسیت دارند؟
• چه مکانیسم‌های ایمونولوژیکی زیربنای ازدیاد حساسیت دارویی هستند؟
• متابولیت‌های واکنش‌زا و استعداد ژنتیکی چه نقشی در واکنش‌های ایدئوسینکراتیک ایفا می‌کنند؟
• چرا پیش‌بینی و شناسایی این واکنش‌ها قبل از بازاریابی دشوار است؟

Key concepts

• واکنش ازدیاد حساسیت دارویی (آلرژیک)
• واکنش ایدئوسینکراتیک (وابسته به میزبان)
• انواع واکنش ایمنی گِل-کومبس (I-IV)
• مفاهیم هاپتن و پرو-هاپتن
• متابولیت‌های واکنش‌زا
• استعداد ژنتیکی (تنوع HLA و آنزیمی)
• واکنش‌های جانبی شدید پوستی
• مفاهیم خطر و تعامل فارماکولوژیک

Mechanisms

واکنش‌های ازدیاد حساسیت نیازمند این هستند که سیستم ایمنی یک ساختار مشتق شده از دارو را شناسایی کند. از آنجا که بیشتر داروها برای ایمونوژنیک بودن به تنهایی بسیار کوچک هستند، معمولاً به عنوان هاپتن یا پرو-هاپتن عمل می‌کنند و به صورت کووالانسی به پروتئین‌های میزبان (اغلب از طریق متابولیت‌های واکنش‌زا) متصل می‌شوند تا یک کمپلکس ایمونوژنیک تشکیل دهند؛ پاسخ‌های حاصله شامل دسته‌بندی‌های کلاسیک گِل-کومبس از واکنش‌های فوری با واسطه IgE تا واکنش‌های تأخیری با واسطه سلول T می‌شوند. واکنش‌های ایدئوسینکراتیک با این موارد همپوشانی دارند اما بر ایدئوسینکراسی میزبان تأکید می‌کنند: تغییر در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو می‌تواند تعادل را به سمت متابولیت‌های واکنش‌زا تغییر دهد، و آلل‌های خاص HLA می‌توانند مستعدکننده واکنش‌های خاص با واسطه ایمنی باشند، به همین دلیل برخی واکنش‌های شدید در زیرگروه‌های ژنتیکی تعریف شده تجمع می‌یابند. چندین ایده مکانیسمی — مدل هاپتن، فرضیه خطر، و تعامل فارماکولوژیک مستقیم داروها با گیرنده‌های ایمنی — برای توضیح چگونگی تحریک این پاسخ‌های غیرمعمول پیشنهاد شده‌اند (Uetrecht, 2007).

Clinical relevance

شناخت اینکه برخی واکنش‌های جانبی دارویی با واسطه ایمنی یا ایدئوسینکراتیک هستند و نه مرتبط با دوز، به توضیح این موضوع کمک می‌کند که چرا آن‌ها غیرقابل پیش‌بینی هستند و چرا رویکردهای فارماکوژنتیک و فارماکوویژیلانس برای مطالعه آن‌ها استفاده می‌شود. سندرم‌های ذکر شده در اینجا فقط برای جهت‌گیری مفهومی توصیف شده‌اند؛ این مدخل معیارهایی برای تشخیص آلرژی دارویی، مشاوره در مورد آزمایش، یا دستورالعمل‌هایی برای مدیریت یک واکنش مشکوک ارائه نمی‌دهد، که نیازمند ارزیابی بالینی تخصصی است.

Epidemiology

واکنش‌های ایدئوسینکراتیک و ازدیاد حساسیت به صورت فردی غیرمعمول هستند اما به صورت جمعی مهم‌اند زیرا در میان واکنش‌های جانبی دارویی شدید و کشنده بیش از حد نمایش داده می‌شوند. واکنش‌های شدید پوستی مانند سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی نادر هستند اما عوارض و مرگ و میر بالایی دارند و به شدت با دارو مرتبط هستند (Roujeau & Stern, 1994). از آنجا که آن‌ها نادر و وابسته به میزبان هستند، بسیاری از آن‌ها در آزمایشات پیش از بازاریابی شناسایی نمی‌شوند و تنها از طریق نظارت پس از بازاریابی آشکار می‌شوند.

History

چارچوب ایمونولوژیک برای آلرژی دارویی بر طبقه‌بندی ازدیاد حساسیت گِل و کومبس و شیمی هاپتن استوار بود، در حالی که کارهای بعدی بر متابولیت‌های واکنش‌زا و ژنتیک میزبان در واکنش‌های ایدئوسینکراتیک تأکید داشتند. Roujeau و Stern (1994) طیف واکنش‌های شدید پوستی را توصیف کردند، Uetrecht (2007) فرضیه‌های مکانیسمی رقیب برای واکنش‌های ایدئوسینکراتیک را بررسی کرد، و یک اجماع بین‌المللی اصطلاحات و طبقه‌بندی آلرژی دارویی را تثبیت کرد (Demoly et al., 2014).

Debates

واکنش‌های ایدئوسینکراتیک از نظر مکانیسمی چگونه تحریک می‌شوند؟

مدل‌های رقیب — فرضیه هاپتن/متابولیت واکنش‌زا، فرضیه خطر، و تعامل فارماکولوژیک مستقیم داروها با گیرنده‌های ایمنی — هر یک بخشی از داده‌ها را توضیح می‌دهند، و هیچ مکانیسم واحدی همه واکنش‌های ایدئوسینکراتیک را توجیه نمی‌کند، که پاتوژنز آن‌ها را به یک سؤال تحقیقاتی فعال تبدیل کرده است.

مرز بین ایدئوسینکراسی و ازدیاد حساسیت ایمنی کجاست؟

بسیاری از واکنش‌های ایدئوسینکراتیک با واسطه ایمنی هستند در حالی که برخی دیگر اینگونه نیستند، و اصطلاحات همپوشان تلاش‌های اجماعی را برای استانداردسازی نحوه تعریف ازدیاد حساسیت آلرژیک در مقابل غیرآلرژیک و ایدئوسینکراسی برانگیخته است.

Key figures

• Jack Uetrecht
• Jean-Claude Roujeau
• Robert S. Stern
• Werner J. Pichler
• Pascal Demoly

Seminal works

• uetrecht-2007
• roujeau-stern-1994
• demoly-2014

Frequently asked questions

آیا آلرژی دارویی همان واکنش ایدئوسینکراتیک است؟

دقیقاً نه. آلرژی دارویی یک واکنش ازدیاد حساسیت است که توسط یک پاسخ ایمنی خاص به دارو واسطه می‌شود. یک واکنش ایدئوسینکراتیک هر واکنش غیرقابل پیش‌بینی و وابسته به میزبان است که با فارماکولوژی عادی توضیح داده نمی‌شود؛ ممکن است با واسطه ایمنی باشد (و بنابراین یک واکنش ازدیاد حساسیت نیز باشد) یا غیرایمنی.

چرا این واکنش‌ها معمولاً در آزمایشات بالینی شناسایی نمی‌شوند؟

از آنجا که آن‌ها نادر هستند و به عوامل فردی میزبان مانند ژنتیک و متابولیسم بستگی دارند، ممکن است در جمعیت‌های نسبتاً کوچک آزمایشات پیش از بازاریابی ظاهر نشوند و اغلب تنها از طریق فارماکوویژیلانس پس از بازاریابی شناسایی می‌شوند.