سمیت با واسطه ایمنی و متابولیتهای واکنشزا
سمیت با واسطه ایمنی و متابولیتهای واکنشزا، یک مسیر مکانیکی را توصیف میکند که در سیستمهای اندامی مختلفی رخ میدهد: داروها به متابولیتهای واکنشزای شیمیایی فعال میشوند که به پروتئینهای سلولی متصل میشوند و ادکتهای دارو-پروتئین حاصل میتوانند هم به طور مستقیم به سلولها آسیب برسانند و هم یک پاسخ ایمنی را تحریک کنند. این مسیر در بسیاری از واکنشهای نامطلوب دارویی ایدئوسینکراتیک و وابسته به میزبان، محوری است.
Definition
سمیت متابولیت واکنشزا، آسیبی است که زمانی آغاز میشود که آنزیمهای متابولیزهکننده دارو، یک دارو را به یک گونه شیمیایی واکنشزا تبدیل میکنند که به طور کووالانسی به ماکرومولکولهای سلولی متصل میشود؛ سمیت با واسطه ایمنی زمانی رخ میدهد که چنین ادکتهای دارو-پروتئین (یا خود دارو) توسط سیستم ایمنی تطبیقی شناسایی شوند و باعث حساسیت مفرط یا آسیب اندامی ناشی از ایمنی شوند.
Scope
این مدخل به تشکیل متابولیتهای واکنشزا از طریق فعالسازی زیستی دارو، اتصال کووالانسی به پروتئینها، فرضیه هاپتن و فرضیههای مرتبط که ادکتها را به شناسایی ایمنی مرتبط میکنند، و چگونگی زیربنای این مکانیسمها برای سمیتهای ایدئوسینکراتیک در اندامهایی مانند کبد و پوست میپردازد. این یک مرور کلی آموزشی-مرجع از مکانیسم است، نه راهنمای بالینی برای تشخیص یا درمان.
Core questions
- متابولیتهای واکنشزا چگونه در طول متابولیسم دارو تشکیل میشوند؟
- اتصال کووالانسی متابولیتهای واکنشزا چگونه منجر به آسیب سلولی میشود؟
- ادکتهای دارو-پروتئین با چه مکانیسمهایی پاسخ ایمنی را تحریک میکنند؟
- چرا این واکنشها ایدئوسینکراتیک هستند و فقط برخی از افراد در معرض را تحت تأثیر قرار میدهند؟
Key concepts
- فعالسازی زیستی دارو
- متابولیتهای واکنشزا
- اتصال کووالانسی پروتئین (تشکیل ادکت)
- کاهش و سمزدایی گلوتاتیون
- تشکیل هاپتن و شناسایی ایمنی
- واکنشهای نامطلوب دارویی ایدئوسینکراتیک
- حساسیت مرتبط با HLA
Key theories
- فرضیه هاپتن
- یک دارو یا متابولیت واکنشزای شیمیایی به تنهایی برای ایمنیزایی بسیار کوچک است، اما با اتصال کووالانسی به پروتئینهای میزبان، یک کونژوگه هاپتن-پروتئین را تشکیل میدهد که سیستم ایمنی تطبیقی میتواند آن را به عنوان بیگانه شناسایی کند و یک واکنش دارویی با واسطه ایمنی را آغاز کند.
Mechanisms
بسیاری از داروها توسط آنزیمهایی مانند خانواده سیتوکروم P450 به واسطههای واکنشزا متابولیزه میشوند. به طور معمول اینها سمزدایی میشوند، به عنوان مثال با کونژوگاسیون با گلوتاتیون، اما زمانی که سمزدایی بیش از حد شود یا از نظر ژنتیکی محدود باشد، متابولیتهای واکنشزا به طور کووالانسی به پروتئینها و سایر ماکرومولکولها متصل میشوند (Williams & Park, 2002). اتصال کووالانسی میتواند به طور مستقیم عملکرد سلولی را مختل کند و با تغییر پروتئینهای میزبان، نئوآنتیژنها را ایجاد کند. بر اساس فرضیه هاپتن، این ادکتهای دارو-پروتئین توسط سیستم ایمنی تطبیقی شناسایی میشوند و فعالسازی زیستی را به حساسیت مفرط با واسطه ایمنی و آسیب اندامی مرتبط میکنند (Naisbitt et al., 2001). از آنجایی که نتیجه به تعادل فعالسازی زیستی، سمزدایی و پاسخ ایمنی فردی، از جمله ژنوتیپ HLA بستگی دارد، این واکنشها ایدئوسینکراتیک هستند و تنها در اقلیتی از افراد در معرض رخ میدهند (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010).
Clinical relevance
این چارچوب مکانیکی بخش بزرگی از واکنشهای نامطلوب دارویی ایدئوسینکراتیک، از جمله بسیاری از موارد آسیب کبدی ناشی از دارو و حساسیت مفرط پوستی شدید را توضیح میدهد و غربالگری داروهای کاندیدا برای تشکیل متابولیتهای واکنشزا در طول توسعه را تحریک میکند. این مدخل نحوه مفهومسازی و مطالعه سمیت با واسطه ایمنی و متابولیتهای واکنشزا را توصیف میکند و مبنایی برای تشخیص یا تصمیمات درمانی فردی نیست.
Epidemiology
واکنشهای ناشی از این مسیر معمولاً به ازای هر بیمار نادر هستند و تا حد زیادی مستقل از دوز میباشند، اما بخش مهمی از واکنشهای نامطلوب دارویی ایدئوسینکراتیک جدی و خروج داروها از بازار پس از عرضه را تشکیل میدهند. وقوع آنها به شدت توسط عوامل میزبان تعدیل میشود و برخی آللهای HLA با افزایش قابل توجه خطر برای داروهای خاص مرتبط هستند (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019).
History
این ایده که متابولیتهای واکنشزا، به جای داروهای اصلی، زیربنای بسیاری از سمیتها هستند، از تحقیقات متابولیسم دارو در اواسط و اواخر قرن بیستم، با فعالسازی زیستی استامینوفن و کاهش گلوتاتیون به عنوان یک مثال تعیینکننده، پدید آمد. فرضیه هاپتن این شیمی را به ایمونولوژی مرتبط کرد و یافتههای فارماکوژنتیک بعدی، به ویژه ارتباطات HLA، به توضیح ماهیت ایدئوسینکراتیک و وابسته به میزبان این واکنشها کمک کرد (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010).
Debates
- آیا تشکیل متابولیت واکنشزا برای ایجاد سمیت ایدئوسینکراتیک کافی است؟
- متابولیتهای واکنشزا و اتصال کووالانسی به شدت با واکنشهای ایدئوسینکراتیک مرتبط هستند، با این حال بسیاری از داروهایی که آنها را تشکیل میدهند به خوبی تحمل میشوند، بنابراین اینکه آیا فعالسازی زیستی ضروری، کافی یا صرفاً یک جزء در کنار عوامل ایمنی و میزبان است، همچنان مورد بحث است.
Key figures
- B. Kevin Park
- Dean J. Naisbitt
- Dominic P. Williams
- Jack Uetrecht
Related topics
Seminal works
- williams2002
- naisbitt2001
Frequently asked questions
- متابولیت واکنشزا چیست؟
- این یک محصول شیمیایی واکنشزا است که زمانی تشکیل میشود که بدن یک دارو را متابولیزه میکند. به جای اینکه به طور ایمن پاک شود، میتواند به پروتئینها و سایر مولکولها در سلولها متصل شود که ممکن است باعث آسیب یا تحریک پاسخ ایمنی شود.
- فرضیه هاپتن چیست؟
- این فرضیه پیشنهاد میکند که یک داروی کوچک واکنشزا یا متابولیت، که نمیتواند به تنهایی پاسخ ایمنی را تحریک کند، با اتصال به یک پروتئین میزبان، ایمنیزا میشود. ساختار ترکیبی دارو-پروتئین سپس توسط سیستم ایمنی به عنوان بیگانه شناسایی میشود و منجر به یک واکنش دارویی با واسطه ایمنی میشود.