توزیع و اتصال به پروتئین
توزیع چگونگی تقسیم یک دارو، پس از ورود به گردش خون سیستمیک، بین خون و بافتهای مختلف بدن را توصیف میکند. بسیاری از داروها به طور برگشتپذیر به پروتئینهای پلاسما مانند آلبومین و آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین متصل میشوند و از آنجا که تنها داروی غیرمتصل (آزاد) میتواند از غشاها عبور کرده و در محل هدف خود عمل کند، میزان اتصال هم توزیع و هم اثر دارو را شکل میدهد.
Definition
توزیع عبارت است از انتقال برگشتپذیر یک دارو بین گردش خون سیستمیک و بافتها؛ حجم ظاهری توزیع (Vd) ثابت تناسبی است که مقدار کل دارو در بدن را به غلظت اندازهگیری شده در پلاسما مرتبط میکند. اتصال به پروتئین پلاسما، پیوند برگشتپذیر یک دارو با پروتئینهای در گردش است که کسری غیرمتصل را برای توزیع و عمل آزاد میگذارد.
Scope
این موضوع به عوامل تعیینکننده توزیع دارو، حجم ظاهری توزیع به عنوان یک پارامتر خلاصه، اصول اتصال برگشتپذیر دارو به پروتئینهای پلاسما، و رابطه بین غلظت داروی آزاد و کل میپردازد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است و توصیههای دوز یا پایش فردی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چه عوامل فیزیکوشیمیایی و فیزیولوژیکی بر میزان گسترش توزیع یک دارو حاکم هستند؟
- حجم ظاهری توزیع چه چیزی را نشان میدهد و چگونه تفسیر میشود؟
- اتصال برگشتپذیر به پروتئین پلاسما چگونه بر غلظت داروی آزاد تأثیر میگذارد؟
- چه زمانی تغییر در اتصال پروتئین به طور معنیداری مواجهه یا اثر دارو را تغییر میدهد؟
Key concepts
- حجم ظاهری توزیع (Vd)
- کسر غیرمتصل (آزاد)
- پروتئینهای پلاسما: آلبومین و آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین
- فرضیه داروی آزاد
- تقسیم بافتی و لیپوفیلی
- توزیع محدود به پرفیوژن در مقابل محدود به نفوذپذیری
- سد خونی-مغزی
Mechanisms
پس از ورود به گردش خون، یک دارو با سرعتی که توسط جریان خون منطقهای تعیین میشود و با شدتی که توسط لیپوفیلی و اتصال آن به اجزای پلاسما و بافت تعیین میشود، در بافتها توزیع میگردد. حجم ظاهری توزیع، غلظت پلاسما را به مقدار کل دارو در بدن مرتبط میکند؛ اتصال گسترده به بافتها یک Vd بزرگ ایجاد میکند، در حالی که محدودیت به پلاسما یک Vd کوچک ایجاد میکند. اتصال برگشتپذیر به پروتئینهای پلاسما تعادلی بین داروی متصل و غیرمتصل برقرار میکند، و از آنجا که تنها داروی غیرمتصل از غشاها عبور میکند، کسر آزاد، کمیت مرتبط از نظر فارماکولوژیک است. برای داروهایی که با نسبت استخراج پایین حذف میشوند، تغییرات در اتصال میتواند رابطه بین غلظت کل و غیرمتصل را تغییر دهد.
Clinical relevance
حجم توزیع و اتصال به پروتئین به توضیح تفاوتها در نحوه تقسیم داروها و اینکه چرا غلظتهای کل ممکن است منعکسکننده داروی فعال نباشند، کمک میکنند، که این امر در تفسیر نتایج پایش درمانی دارو (TDM) مرتبط است. این مدخل اصول کلی را برای مرجع آموزشی ارائه میدهد و مبنایی برای تصمیمگیریهای دوز یا درمان نیست.
Evidence & guidelines
این اصول در متون استاندارد فارماکوکینتیک بالینی کدگذاری شدهاند؛ راهنماییهای تحلیلی و نظارتی به اندازهگیری کسرهای داروی غیرمتصل در ارزیابی مواجهه میپردازند.
History
مفهوم حجم ظاهری توزیع و داروی آزاد با بلوغ فارماکوکینتیک به عنوان یک رشته کمی توسعه یافت. چارچوب کلیرانس رولند و بنت چگونگی جای گرفتن پارامترهای توزیع و اتصال در کنار کلیرانس در توصیف پروفایل غلظت-زمان را روشن کرد، و فرضیه داروی آزاد به یک اصل سازماندهنده مرکزی توزیع تبدیل شد.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Leslie Benet
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- rowland-1973
Frequently asked questions
- چرا حجم توزیع میتواند از کل آب بدن فراتر رود؟
- حجم توزیع یک حجم ظاهری است، نه فیزیکی؛ اتصال گسترده به بافتها غلظت پلاسما را نسبت به مقدار دارو در بدن کاهش میدهد و حجمی محاسبهشده بسیار بزرگتر از هر محفظه واقعی بدن ایجاد میکند.
- چرا کسر غیرمتصل یک دارو اهمیت دارد؟
- تنها داروی غیرمتصل میتواند از غشاها عبور کند، به هدف خود برسد و حذف شود، بنابراین غلظت آزاد، به جای غلظت کل، معمولاً اثر فارماکولوژیک را هدایت میکند.