ترمیم عدم تطابق و دقت همانندسازی

حتی یک DNA پلیمراز بسیار دقیق نیز گاهی اوقات نوکلئوتید اشتباهی را وارد می‌کند یا در توالی‌های تکراری دچار لغزش می‌شود. ترمیم عدم تطابق سیستمی است که این خطاهای پس از همانندسازی را اصلاح می‌کند، عدم تطابق‌های باز به باز و حلقه‌های کوچک درج یا حذف را تشخیص می‌دهد و رشته تازه ساخته شده و حاوی خطا را برش داده و دوباره سنتز می‌کند. این سیستم سهم عمده‌ای در دقت کلی همانندسازی ژنوم دارد.

Definition

ترمیم عدم تطابق DNA مسیر پس از همانندسازی است که عدم تطابق‌های باز به باز و حلقه‌های درج/حذف باقی‌مانده پس از سنتز DNA را تشخیص می‌دهد، قطعه‌ای از رشته تازه سنتز شده حاوی خطا را برش می‌دهد و آن را دوباره سنتز می‌کند، در نتیجه خطاهای همانندسازی را اصلاح کرده و دقت همانندسازی را افزایش می‌دهد.

Scope

این مدخل به چگونگی تشخیص خطاهای همانندسازی توسط ترمیم عدم تطابق، نحوه شناسایی و حذف رشته تازه سنتز شده، و چگونگی افزایش دقت کلی همانندسازی فراتر از آنچه که انتخاب‌پذیری پلیمراز و ویرایشگری (proofreading) به دست می‌آورند، می‌پردازد. همچنین به ارتباط بین نقص ترمیم عدم تطابق و فنوتیپ جهش‌زا، به عنوان پیش‌زمینه مکانیکی، اشاره می‌کند.

Core questions

• چه خطاهایی را ترمیم عدم تطابق اصلاح می‌کند که ویرایشگری از دست می‌دهد؟
• این سیستم چگونه یک عدم تطابق را تشخیص می‌دهد و تصمیم می‌گیرد کدام رشته را برش دهد؟
• ترمیم عدم تطابق چقدر به دقت کلی همانندسازی می‌افزاید؟
• هنگامی که ترمیم عدم تطابق از کار می‌افتد، نرخ جهش چه اتفاقی می‌افتد؟

Key concepts

• دقت همانندسازی
• عدم تطابق باز به باز
• حلقه‌های درج/حذف
• تمایز رشته
• همولوگ‌های MutS و MutL
• برش و بازسنتز
• فنوتیپ جهش‌زا
• ناپایداری ریزماهواره‌ای

Mechanisms

دقت همانندسازی در لایه‌هایی به دست می‌آید: انتخاب‌پذیری نوکلئوتید توسط پلیمراز، ویرایشگری توسط اگزونوکلئاز آن، و در نهایت ترمیم عدم تطابق، که خطاهایی را که از دو مرحله اول فرار کرده‌اند، اصلاح می‌کند. تشخیص زمانی آغاز می‌شود که یک همولوگ MutS به یک عدم تطابق یا یک حلقه درج/حذف متصل می‌شود؛ سپس یک همولوگ MutL جذب می‌شود، رشته تازه سنتز شده به عنوان رشته‌ای که باید اصلاح شود شناسایی می‌شود، و قطعه حاوی خطا برش داده شده و دوباره سنتز می‌شود. کونکل و ایری توضیح می‌دهند که چگونه این سیستم گام به گام نرخ خطای همانندسازی را به طور قابل توجهی کاهش می‌دهد، و جیریچنی تأکید می‌کند که همین ماشین‌آلات در عملکردهای اضافی فراتر از اصلاح خطای ساده نیز شرکت می‌کنند. تمایز رشته، که تضمین می‌کند رشته جدید به جای رشته الگو ترمیم می‌شود، یک نیاز اساسی این مسیر است، زیرا اصلاح رشته اشتباه، خطا را به عنوان یک جهش تثبیت می‌کند.

Clinical relevance

از دست دادن ترمیم عدم تطابق منجر به فنوتیپ جهش‌زا و ناپایداری ریزماهواره‌ای می‌شود، و نقایص ارثی ترمیم عدم تطابق با سندرم لینچ و افزایش خطر ابتلا به برخی سرطان‌ها مرتبط است؛ این مدخل این ارتباطات را به عنوان پیش‌زمینه مکانیکی ارائه می‌دهد و مبنایی برای تشخیص یا مدیریت هیچ فردی نیست.

History

بیوشیمی ترمیم عدم تطابق ابتدا در باکتری‌ها، جایی که متیلاسیون رشته الگو سیگنالی برای تمایز رشته فراهم می‌کند، و سپس از طریق همولوگ‌های MutS و MutL به یوکاریوت‌ها گسترش یافت. کشف در دهه ۱۹۹۰ مبنی بر جهش ژن‌های ترمیم عدم تطابق در سرطان روده بزرگ غیرپولیپوز ارثی، این مسیر را به استعداد ابتلا به سرطان انسان مرتبط کرد و مطالعه مکانیکی دقیق را تحریک نمود، که بخشی از آن با جایزه نوبل شیمی سال ۲۰۱۵ به پل مودریچ برای این کار شناخته شد.

Key figures

• Paul Modrich
• Thomas Kunkel
• Josef Jiricny
• Dorothy Erie

Seminal works

• kunkel-erie-2005
• jiricny-2006

Frequently asked questions

ترمیم عدم تطابق چه تفاوتی با ویرایشگری دارد؟

ویرایشگری توسط اگزونوکلئاز خود پلیمراز در طول سنتز انجام می‌شود و بلافاصله یک نوکلئوتید اشتباه وارد شده را حذف می‌کند، در حالی که ترمیم عدم تطابق پس از آن بر روی خطاهایی که از ویرایشگری فرار کرده‌اند عمل می‌کند، عدم تطابق را تشخیص می‌دهد و بخشی از رشته جدید را برش می‌دهد.

چرا سیستم باید بداند کدام رشته جدید است؟

عدم تطابق شامل یک باز صحیح (الگو) و یک باز نادرست (تازه وارد شده) است؛ ترمیم رشته الگو، خطا را به یک جهش دائمی تبدیل می‌کند، بنابراین تمایز رشته، برش را به سمت رشته تازه سنتز شده هدایت می‌کند.