حذف و دفع دارو
حذف دارو به معنای از دست دادن برگشتناپذیر دارو از بدن است. این فرآیند از طریق متابولیسم و دفع – یعنی خروج داروی تغییر نیافته یا متابولیتهای آن به داخل ادرار، صفرا یا سایر مسیرها – صورت میگیرد. کلیه عضو اصلی دفعکننده است که داروها را از طریق فیلتراسیون گلومرولی، ترشح فعال توبولی و بازجذب مدیریت میکند.
Definition
حذف دارو به معنای خروج برگشتناپذیر یک دارو از بدن از طریق متابولیسم و دفع است؛ دفع به معنای انتقال داروی تغییر نیافته یا متابولیتها به خارج از بدن است که عمدتاً توسط کلیه به داخل ادرار و به میزان کمتری توسط کبد به داخل صفرا صورت میگیرد.
Scope
این مدخل مسیرها و مکانیسمهای دفع، فرآیندهای کلیوی فیلتراسیون، ترشح و بازجذب، نقش ناقلها، بازیافت صفراوی و رودهای-کبدی، و چگونگی مشارکت دفع در کلیرانس کلی را پوشش میدهد. این یک مرجع مفهومی است و راهنمایی برای دوزدهی ارائه نمیدهد.
Core questions
- دارو از چه مسیرهایی از بدن خارج میشود و کدام مسیر غالب است؟
- فیلتراسیون گلومرولی، ترشح توبولی و بازجذب چگونه با هم دفع کلیوی را تعیین میکنند؟
- ناقلهای غشایی چه نقشی در دفع کلیوی و صفراوی ایفا میکنند؟
- دفع چگونه با متابولیسم ترکیب میشود تا کلیرانس کلی را ایجاد کند؟
Key concepts
- فیلتراسیون گلومرولی
- ترشح فعال توبولی
- بازجذب توبولی
- کلیرانس کلیوی
- دفع صفراوی و بازگردش رودهای-کبدی
- ناقلهای دارویی کلیوی (OATs, OCTs, MATEs, P-glycoprotein)
- تأثیر pH و جریان ادرار بر بازجذب
Key theories
- مدل سه فرآیندی مدیریت داروی کلیوی
- دفع کلیوی یک دارو نتیجه خالص فیلتراسیون گلومرولی داروی غیرمتصل، ترشح فعال توبولی از طریق ناقلهای جذب و خروج، و بازجذب غیرفعال یا فعال توبولی است، بنابراین کلیرانس کلیوی میتواند بسته به اینکه کدام فرآیندها غالب هستند، کمتر یا بسیار بیشتر از نرخ فیلتراسیون باشد.
Mechanisms
بیشتر داروها یا پس از تبدیل متابولیکی یا با دفع مستقیم مولکول تغییر نیافته از بدن خارج میشوند. دفع کلیوی سه فرآیند را ترکیب میکند: داروی غیرمتصل در گلومرول فیلتر میشود؛ برخی داروها به طور فعال توسط ناقلهای جذب و خروج (مانند ناقلهای آنیون و کاتیون آلی و پروتئینهای MATE) به داخل لومن توبول ترشح میشوند؛ و داروی لیپوفیلیک و غیریونیزه میتواند به صورت غیرفعال بازجذب شود، فرآیندی که به pH و جریان ادرار حساس است. نتیجه خالص این فرآیندها کلیرانس کلیوی است. کبد نیز داروها و کونژوگهها را به داخل صفرا دفع میکند، که برخی از آنها ممکن است در روده بازجذب شوند (بازگردش رودهای-کبدی)، و حضور آنها را در بدن طولانیتر کنند. حذف کلی، که به عنوان کلیرانس کلی بیان میشود، مجموع کلیرانسهای کلیوی، کبدی و هر کلیرانس دیگری است.
Clinical relevance
حذف تعیین میکند که دارو و متابولیتها با چه سرعتی از بدن خارج میشوند و بنابراین چگونه مواجهه با دارو در طول زمان کاهش مییابد؛ اختلال در عملکرد عضو دفعکننده، کلیرانس را کاهش داده و مواجهه را افزایش میدهد. این مدخل این مکانیسمها را به عنوان یک مرجع توصیف میکند و مبنایی برای تنظیم دوز فردی نیست.
Evidence & guidelines
نقش ناقلهای کلیوی در دفع و در تعاملات واسطه ناقلها در توصیههای کنسرسیوم بینالمللی ناقلها (International Transporter Consortium) بیان شده است، که راهنماییهای نظارتی در مورد ارزیابی دفع و تعاملات دارویی در طول توسعه را اطلاعرسانی میکند؛ مدل مدیریت کلیوی در متون فارماکوکینتیک بالینی استاندارد است.
History
فیزیولوژی کلاسیک کلیه نشان داد که کلیه مواد محلول را از طریق فیلتراسیون، ترشح و بازجذب مدیریت میکند، و این چارچوب برای داروها به کار گرفته شد تا توضیح دهد که چرا کلیرانس کلیوی میتواند از نرخ فیلتراسیون فراتر رود. شناسایی مولکولی ناقلهای آنیون و کاتیون آلی، و بعدها پروتئینهای MATE، مکانیسمهای ترشح فعال و اساس تعاملات دفعی واسطه ناقلها را روشن کرد که توسط کنسرسیوم بینالمللی ناقلها تثبیت شد.
Key figures
- Kathleen M. Giacomini
- Malcolm Rowland
- Thomas N. Tozer
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- morrissey-2013
- iticc-2010
Frequently asked questions
- مسیر اصلی دفع دارو چیست؟
- کلیه مسیر غالب است که داروی تغییر نیافته و متابولیتها را از طریق فیلتراسیون، ترشح و بازجذب به داخل ادرار دفع میکند؛ کبد با دفع داروها و کونژوگهها به داخل صفرا مشارکت میکند.
- چگونه کلیرانس کلیوی میتواند بالاتر از نرخ فیلتراسیون گلومرولی باشد؟
- هنگامی که یک دارو علاوه بر فیلتر شدن، به طور فعال توسط ناقلها به داخل توبول ترشح میشود، کلیرانس کلیوی آن میتواند از نرخ فیلتراسیون گلومرولی فراتر رود؛ برعکس، بازجذب گسترده میتواند کلیرانس کلیوی را بسیار پایینتر بیاورد.