پارامترهای فارماکوکینتیک (کلیرانس، نیمهعمر، حجم توزیع)
پارامترهای فارماکوکینتیک مقادیری هستند که نحوه پردازش دارو توسط بدن را خلاصه میکنند. سه مورد اساسیتر عبارتند از کلیرانس، حجم توزیع و نیمهعمر حذف. کلیرانس و حجم توزیع پارامترهای اولیه مستقل هستند که ظرفیت حذف و میزان توزیع را توصیف میکنند؛ نیمهعمر یک پارامتر مشتقشده است که از آنها تبعیت میکند.
Definition
پارامترهای فارماکوکینتیک توصیفکنندههای عددی دفع دارو هستند: کلیرانس حجم پلاسمای پاکشده از دارو در واحد زمان است؛ حجم توزیع ظاهری مقدار دارو در بدن را به غلظت پلاسما مرتبط میکند؛ نیمهعمر حذف، زمانی است که طول میکشد تا غلظت پلاسما به نصف کاهش یابد.
Scope
این مدخل پارامترهای اصلی فارماکوکینتیک را تعریف میکند، پارامترهای اولیه (مستقل) را از پارامترهای مشتقشده متمایز میسازد و نحوه ارتباط آنها با منحنی غلظت-زمان و معیارهای مواجهه مانند سطح زیر منحنی را توضیح میدهد. این یک مرجع مفهومی است و محاسبات دوز برای افراد را ارائه نمیدهد.
Core questions
- کلیرانس، حجم توزیع و نیمهعمر هر کدام چه چیزی را نشان میدهند و چگونه با یکدیگر مرتبط هستند؟
- چرا کلیرانس و حجم توزیع اولیه و نیمهعمر مشتقشده در نظر گرفته میشوند؟
- این پارامترها چگونه به پروفایل غلظت-زمان و سطح زیر منحنی متصل میشوند؟
- چه عوامل فیزیولوژیکی باعث میشوند این پارامترها بین افراد و درون افراد متفاوت باشند؟
Key concepts
- کلیرانس (پارامتر اولیه)
- حجم توزیع ظاهری (پارامتر اولیه)
- نیمهعمر حذف (پارامتر مشتقشده)
- ثابت سرعت حذف
- سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC)
- فراهمی زیستی
- نسبت استخراج و کلیرانس محدود به جریان در مقابل محدود به ظرفیت
- حالت پایدار و تجمع
Key theories
- مدلهای فیزیولوژیکی کلیرانس کبدی
- مدلهای همگن (well-stirred) و لولههای موازی (parallel-tube) کلیرانس اندام را بر حسب جریان خون اندام، کسر غیرمتصل و کلیرانس ذاتی بیان میکنند و نشان میدهند که چگونه جریان خون، کلیرانس داروهای با استخراج بالا را محدود میکند و ظرفیت متابولیکی ذاتی، کلیرانس داروهای با استخراج پایین را محدود میکند.
Mechanisms
کلیرانس ظرفیت بدن برای حذف دارو را اندازهگیری میکند که به عنوان حجم پلاسمای پاکشده برگشتناپذیر در واحد زمان تعریف میشود؛ این مقدار مجموع سهم اندامهای حذفکننده است و نرخ دوز را به غلظت حالت پایدار مرتبط میکند. حجم توزیع ظاهری، مقدار کل دارو در بدن را به غلظت اندازهگیری شده پلاسما مرتبط میکند و نشان میدهد که دارو تا چه حد در بافتها توزیع میشود. نیمهعمر حذف مستقل نیست: با افزایش حجم توزیع افزایش مییابد و با افزایش کلیرانس کاهش مییابد، بنابراین تغییر در نیمهعمر میتواند ناشی از تغییر در هر یک از پارامترهای زیربنایی باشد. مدلهای کلیرانس فیزیولوژیک، کلیرانس اندام را از طریق جریان خون، کسر غیرمتصل و کلیرانس ذاتی بیان میکنند و داروهایی را که حذف آنها توسط جریان خون کبدی محدود میشود، از داروهایی که توسط ظرفیت آنزیمی محدود میشوند، متمایز میسازند. مواجهه در طول زمان توسط سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) ثبت میشود که همراه با فراهمی زیستی، دوز را به مواجهه سیستمیک متصل میکند.
Clinical relevance
این پارامترها واژگان لازم برای توصیف و مقایسه مواجهه با دارو و درک چگونگی تغییر فیزیولوژی و بیماری در دفع دارو را فراهم میکنند؛ به عنوان مثال، توضیح میدهند که چرا کاهش کلیرانس، غلظتهای حالت پایدار را افزایش میدهد. این مدخل یک مرجع مفهومی در مورد خود پارامترها است و راهنمایی برای محاسبه دوز برای هیچ فردی نیست.
Evidence & guidelines
مفهوم کلیرانس و مدلهای فیزیولوژیکی آن در فارماکولوژی بالینی بنیادی هستند و در متون استاندارد فارماکوکینتیک کدگذاری شدهاند؛ بررسیهایی که نشان میدهند چگونه پارامترها در جمعیتهای مختلف، مانند بر اساس جنسیت، متفاوت هستند، طراحی و تفسیر مطالعات فارماکوکینتیک در توسعه دارو را آگاه میسازند.
History
فارماکوکینتیک اولیه، غلظتهای پلاسما را با مدلهای کمپارتمانی و ثابتهای سرعت توصیف میکرد که از آنها نیمهعمر به عنوان یک خلاصه برجسته پدیدار شد. مفهوم کلیرانس در دهه ۱۹۷۰ دفع دارو را با اصطلاحات فیزیولوژیکی بازتعریف کرد: ویلکینسون و شاند کلیرانس کبدی را به جریان خون، اتصال و فعالیت ذاتی مرتبط کردند، و پنگ و رولند مدلهای همگن (well-stirred) و لولههای موازی (parallel-tube) را رسمی کردند. این تغییر، کلیرانس و حجم توزیع را به عنوان پارامترهای اولیه و مستقل تثبیت کرد، در حالی که نیمهعمر به عنوان یک پارامتر مشتقشده شناخته شد.
Debates
- کدام مدل بهترین توصیف را از کلیرانس کبدی ارائه میدهد؟
- مدلهای همگن (well-stirred) و لولههای موازی (parallel-tube) مفروضات متفاوتی در مورد چگونگی تغییر غلظت دارو در طول سینوسوئید کبدی دارند و میتوانند کلیرانسهای متفاوتی را برای داروهای با استخراج بالا پیشبینی کنند، بنابراین انتخاب مدل یک ملاحظه روششناختی در تحلیل فارماکوکینتیک باقی میماند.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Thomas N. Tozer
- Grant R. Wilkinson
- K. Sandy Pang
- Leslie Z. Benet
Related topics
Seminal works
- wilkinson-shand-1975
- pang-rowland-1977
Frequently asked questions
- چرا نیمهعمر یک پارامتر مشتقشده نامیده میشود؟
- نیمهعمر به دو کمیت بنیادیتر وابسته است — با افزایش حجم توزیع طولانیتر میشود و با افزایش کلیرانس کوتاهتر میشود — بنابراین از آنها محاسبه میشود تا اینکه به طور مستقل اندازهگیری شود.
- کلیرانس در واقع چه چیزی را اندازهگیری میکند؟
- کلیرانس حجم پلاسمایی است که دارو به طور کامل و برگشتناپذیر در واحد زمان از آن حذف میشود؛ این نشاندهنده ظرفیت کلی بدن برای حذف دارو است و نرخ دوز را به غلظت حالت پایدار مرتبط میکند.