توزیع دارو و اتصال به پروتئین

توزیع دارو به حرکت برگشت‌پذیر یک دارو از گردش خون سیستمیک به بافت‌ها و بالعکس گفته می‌شود. میزان توزیع یک دارو تحت تأثیر لیپوفیلی بودن آن، اتصال آن به پروتئین‌های پلاسما، اتصال آن به اجزای بافتی و پرفیوژن بافت قرار می‌گیرد؛ اثر خالص این عوامل توسط حجم ظاهری توزیع خلاصه می‌شود.

Definition

توزیع دارو عبارت است از انتقال برگشت‌پذیر یک دارو بین گردش خون سیستمیک و بافت‌ها؛ اتصال به پروتئین عبارت است از ارتباط برگشت‌پذیر یک دارو با پروتئین‌های پلاسما یا بافت، که بر کسری از دارو که آزاد است و بنابراین برای توزیع و عمل در دسترس است، تأثیر می‌گذارد.

Scope

این مدخل شامل عوامل تعیین‌کننده توزیع، مفهوم حجم ظاهری توزیع، اتصال داروها به پروتئین‌های پلاسما مانند آلبومین و آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین، و اصل داروی آزاد است. این یک مرجع مفهومی است و توصیه‌های دوزینگ ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه عوامل فیزیولوژیکی و فیزیکوشیمیایی تعیین می‌کنند که یک دارو تا چه حد در بافت‌ها توزیع می‌شود؟
• حجم ظاهری توزیع چه چیزی را نشان می‌دهد و چرا می‌تواند از کل آب بدن فراتر رود؟
• چگونه اتصال به پروتئین‌های پلاسما بر غلظت داروی آزاد (غیرمتصل) تأثیر می‌گذارد؟
• چه زمانی تغییرات در اتصال به پروتئین به طور معنی‌داری مواجهه با دارو را تغییر می‌دهد؟

Key concepts

• حجم ظاهری توزیع
• اتصال به پروتئین پلاسما (آلبومین، آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین)
• کسر آزاد (غیرمتصل)
• اتصال و تقسیم‌بندی بافتی
• توزیع محدود به پرفیوژن در مقابل محدود به نفوذپذیری
• سد خونی-مغزی و توزیع محدود
• بازتوزیع

Key theories

فرضیه داروی آزاد (غیرمتصل)

این اصل که تنها داروی غیرمتصل می‌تواند از غشاها عبور کند، در بافت‌ها توزیع شود، حذف شود و اثر تولید کند، بنابراین غلظت غیرمتصل — نه غلظت کل — کمیت از نظر فارماکولوژیکی معنی‌دار است؛ این همچنین توضیح می‌دهد که چرا تغییرات اتصال به پروتئین اغلب اثرات خالص کوچک‌تری نسبت به آنچه تغییر در غلظت کل نشان می‌دهد، دارند.

Mechanisms

پس از ورود به خون، یک دارو بین پلاسما و بافت‌ها بر اساس پرفیوژن، توانایی آن در عبور از غشاها، و تمایل نسبی آن به اجزای بافتی و پلاسمایی توزیع می‌شود. بسیاری از داروها به طور برگشت‌پذیر به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند — داروهای اسیدی و خنثی عمدتاً به آلبومین، داروهای بازی به آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین — و تنها کسر غیرمتصل می‌تواند از گردش خون خارج شود، به محل عمل خود برسد و حذف شود. حجم ظاهری توزیع، مقدار دارو در بدن را به غلظت پلاسما مرتبط می‌کند؛ اتصال گسترده به بافت باعث بزرگ شدن آن می‌شود (گاهی اوقات بسیار فراتر از آب بدن)، در حالی که اتصال گسترده به پلاسما تمایل دارد آن را کوچک نگه دارد. از آنجا که کلیرانس و غلظت غیرمتصل تنظیم می‌شوند، تغییر در اتصال به پروتئین پلاسما معمولاً غلظت کل را بیشتر از غلظت آزاد که اثر را کنترل می‌کند، تغییر می‌دهد.

Clinical relevance

توزیع و اتصال به پروتئین شکل می‌دهند که چگونه مواجهه با دارو با غلظت پلاسما مرتبط است و در کجای بدن دارو تجمع می‌یابد، که بخشی از تفسیر اندازه‌گیری‌های غلظت است. این مدخل این اصول را به عنوان یک مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های دوزینگ فردی نیست.

Evidence & guidelines

اصل داروی آزاد و نقش اتصال به پروتئین در متون استاندارد فارماکوکینتیک بالینی کدگذاری شده و در ادبیات بالینی مورد بحث قرار گرفته است؛ کار کنسرسیوم بین‌المللی ناقلین (International Transporter Consortium) علاوه بر این، چگونگی کنترل توزیع بافتی خاص توسط ناقلین را در توسعه دارو چارچوب‌بندی می‌کند.

History

حجم ظاهری توزیع از تحلیل‌های کمپارتمانی داده‌های غلظت-زمان پلاسما به عنوان راهی برای ارتباط دوز با غلظت پدید آمد. تشخیص اینکه تنها داروی غیرمتصل فعال و قابل حذف است — اصل داروی آزاد — پیامد خالص محدود بسیاری از تغییرات اتصال به پروتئین را روشن کرد و تمایل قبلی به تفسیر بیش از حد تغییرات در غلظت کل را اصلاح نمود. کارهای بعدی بر روی ناقلین غشایی نشان داد که توزیع به بافت‌های خاص می‌تواند با واسطه ناقل باشد تا صرفاً غیرفعال.

Debates

اهمیت بالینی تداخلات جابجایی اتصال به پروتئین چقدر است؟

جابجایی از پروتئین‌های پلاسما به طور موقت کسر آزاد را افزایش می‌دهد، اما توزیع و حذف جبرانی معمولاً غلظت‌های آزاد را به سمت سطح پایه بازمی‌گرداند، بنابراین اهمیت بالینی بیشتر تداخلات جابجایی اتصال محدودتر از آن چیزی است که قبلاً تصور می‌شد.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

چرا حجم توزیع می‌تواند بزرگتر از خود بدن باشد؟

حجم توزیع یک حجم ظاهری (ریاضی) است که مقدار دارو در بدن را به غلظت پلاسما مرتبط می‌کند؛ هنگامی که یک دارو به طور گسترده به بافت‌ها متصل می‌شود، مقدار بسیار کمی در پلاسما باقی می‌ماند، بنابراین حجم محاسبه شده می‌تواند چندین برابر کل آب بدن باشد.

آیا فقط داروی متصل یا داروی غیرمتصل اثر تولید می‌کند؟

فقط داروی غیرمتصل (آزاد) می‌تواند از گردش خون خارج شود، به هدف خود برسد و حذف شود، بنابراین غلظت غیرمتصل از نظر فارماکولوژیکی مرتبط است؛ داروی متصل به پروتئین به عنوان یک مخزن برگشت‌پذیر عمل می‌کند.