سمیت قلبی ناشی از دارو

سمیت قلبی ناشی از دارو به آسیب به قلب یا فعالیت الکتریکی آن اطلاق می‌شود که در اثر مصرف داروها ایجاد می‌گردد. این عارضه دو مشکل کلی را در بر می‌گیرد: آسیب ساختاری که عضله قلب را تضعیف می‌کند و به طور کلاسیک با شیمی‌درمانی آنتراسیکلین و برخی داروهای هدفمند سرطان دیده می‌شود، و اثرات الکتروفیزیولوژیکی مانند طولانی شدن فاصله QT که مستعد آریتمی‌های خطرناک است.

Definition

سمیت قلبی ناشی از دارو به آسیب نامطلوب به قلب اطلاق می‌شود که به یک دارو نسبت داده می‌شود، از جمله آسیب ساختاری به کاردیومیوسیت‌ها که می‌تواند عملکرد قلبی را مختل کند و اثرات الکتروفیزیولوژیکی، مانند انسداد کانال‌های یونی قلبی، که ریتم قلب را مختل می‌کند.

Scope

این مدخل به مفهوم و دسته‌بندی‌های اصلی آسیب قلبی ناشی از دارو، مکانیسم‌های کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسیکلین و درمان‌های هدفمند، و سمیت الکتروفیزیولوژیکی که زیربنای طولانی شدن QT ناشی از دارو است، می‌پردازد. این یک مرور کلی آموزشی-مرجع از نحوه درک و مطالعه سمیت قلبی است و نه راهنمای بالینی برای پیشگیری، پایش یا درمان.

Core questions

• چه چیزی سمیت قلبی ساختاری (میوکارد) را از سمیت قلبی الکتروفیزیولوژیکی (آریتمی‌زا) متمایز می‌کند؟
• آنتراسیکلین‌ها چگونه در سطح مولکولی به کاردیومیوسیت‌ها آسیب می‌رسانند؟
• چرا برخی از درمان‌های هدفمند سرطان بر قلب تأثیر می‌گذارند؟
• چگونه انسداد کانال‌های یونی قلبی منجر به طولانی شدن QT و خطر آریتمی می‌شود؟

Key concepts

• سمیت قلبی ساختاری (میوکارد)
• کاردیومیوپاتی ناشی از آنتراسیکلین
• آسیب با واسطه توپوایزومراز IIβ
• استرس اکسیداتیو و آسیب میتوکندریایی
• سمیت قلبی ناشی از درمان هدفمند
• انسداد کانال پتاسیم hERG
• طولانی شدن QT و تورساد دو پوانت

Mechanisms

سمیت قلبی ساختاری با آنتراسیکلین‌ها (مانند دوکسوروبیسین) نمونه‌سازی می‌شود که استرس اکسیداتیو و آسیب میتوکندریایی را در کاردیومیوسیت‌ها ایجاد می‌کنند؛ تحقیقات در مدل‌های حیوانی توپوایزومراز IIβ را در کاردیومیوسیت‌ها به عنوان واسطه اصلی آسیب قلبی ناشی از دوکسوروبیسین شناسایی کرده‌اند که مکانیسم ضد سرطانی دارو را به سمیت قلبی آن مرتبط می‌سازد (Zhang et al., 2012; Vejpongsa & Yeh, 2013). درمان‌های هدفمند سرطان می‌توانند با تداخل در مسیرهای سیگنال‌دهی که کاردیومیوسیت‌ها برای بقا و عملکرد به آن‌ها وابسته هستند، به قلب آسیب برسانند (Moslehi, 2016). سمیت قلبی الکتروفیزیولوژیکی زمانی ایجاد می‌شود که داروها کانال‌های یونی قلبی، به ویژه کانال پتاسیم hERG که بازقطبش را کنترل می‌کند، مسدود کنند؛ این امر فاصله QT را طولانی می‌کند و می‌تواند آریتمی بطنی پلی‌مورفیک تورساد دو پوانت (torsades de pointes) را تسریع کند (Witchel, 2011).

Clinical relevance

سمیت قلبی یک ملاحظه مهم در انکولوژی و به طور کلی در ایمنی داروها است: این عارضه نحوه پایش مفهومی عملکرد قلبی و ریتم قلب را در طول درمان شکل می‌دهد، و خطر QT مرتبط با hERG بخشی استاندارد از ارزیابی ایمنی قلبی در توسعه دارو است. این مدخل توضیح می‌دهد که چگونه سمیت قلبی مفهوم‌سازی و مطالعه می‌شود و مبنایی برای پایش، تشخیص یا تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Epidemiology

سمیت قلبی ناشی از آنتراسیکلین وابسته به دوز است و با افزایش مواجهه تجمعی، خطر آن افزایش می‌یابد، در حالی که سمیت قلبی درمان‌های هدفمند بسته به عامل و مسیر متفاوت است (Vejpongsa & Yeh, 2013; Moslehi, 2016). طولانی شدن QT ناشی از دارو یک علت مهم سندرم QT طولانی اکتسابی و یکی از دلایل اصلی محدود کردن یا قطع داروها است؛ میزان خطر به دارو، دوز و عوامل میزبان بستگی دارد (Witchel, 2011).

History

کاردیومیوپاتی آنتراسیکلین بلافاصله پس از ورود این داروها به درمان سرطان شناخته شد و به مدلی برای سمیت قلبی ساختاری وابسته به دوز تبدیل گشت، که بعدها با شناسایی توپوایزومراز IIβ به عنوان یک واسطه، دقیق‌تر شد (Zhang et al., 2012). به طور جداگانه، آریتمی‌های برجسته ناشی از داروهای غیرقلبی که کانال hERG را مسدود می‌کنند، زمینه را برای فارماکولوژی ایمنی قلبی و توجه نظارتی به طولانی شدن QT فراهم آوردند (Witchel, 2011). رشد درمان‌های هدفمند سرطان متعاقباً دامنه کاردیو-انکولوژی را گسترش داد (Moslehi, 2016).

Debates

آیا می‌توان اثربخشی ضد سرطانی را از سمیت قلبی آنتراسیکلین جدا کرد؟

از آنجا که توپوایزومراز IIβ در کاردیومیوسیت‌ها در آسیب قلبی ناشی از آنتراسیکلین نقش محوری دارد، در حالی که توپوایزومراز IIα در اثر ضد توموری دخیل است، این که آیا می‌توان این دو را از نظر فارماکولوژیکی جدا کرد تا اثربخشی حفظ شود و در عین حال سمیت قلبی کاهش یابد، یک سوال فعال است.

Key figures

• Edward T. H. Yeh
• Javid J. Moslehi
• Harry J. Witchel

Seminal works

• zhang2012
• witchel2011

Frequently asked questions

دو نوع اصلی سمیت قلبی ناشی از دارو کدامند؟

یک نوع آسیب ساختاری به عضله قلب است که می‌تواند قلب را تضعیف کند، همانطور که در شیمی‌درمانی آنتراسیکلین دیده می‌شود. نوع دیگر سمیت الکتروفیزیولوژیکی است که در آن داروها فعالیت الکتریکی قلب را مختل می‌کنند، به عنوان مثال با طولانی کردن فاصله QT و افزایش خطر آریتمی‌های خطرناک.

چرا بسیاری از داروها باید برای طولانی شدن QT آزمایش شوند؟

طیف وسیعی از داروها می‌توانند کانال پتاسیم hERG را که بازقطبش قلبی را کنترل می‌کند، مسدود کنند. مسدود کردن آن فاصله QT را طولانی می‌کند، که می‌تواند یک آریتمی جدی را تحریک کند، بنابراین ایمنی الکتریکی قلب به طور معمول در طول توسعه دارو ارزیابی می‌شود.