طبقهبندی و مکانیسمهای داروهای ضد نئوپلاستیک
داروهای ضد نئوپلاستیک عوامل سیستمیکی هستند که برای از بین بردن یا مهار سلولهای سرطانی استفاده میشوند و به طور معمول بر اساس مکانیسم عمل خود – نحوه تداخل آنها با فرآیندهای مولکولی که سلولهای تومور به آنها وابسته هستند – گروهبندی میشوند. درک این طبقهبندی، مبنایی برای پیشبینی اثربخشی و سمیتهای مشخصه هر دسته است.
Definition
عوامل ضد نئوپلاستیک داروهایی هستند که تکثیر سلولهای نئوپلاستیک را مهار یا از آن جلوگیری میکنند؛ آنها عمدتاً بر اساس مکانیسم عمل طبقهبندی میشوند، از جمله آسیب به DNA، مهار سنتز نوکلئوتید یا پروتئین، اختلال در دستگاه میتوزی، مسدود کردن مسیرهای سیگنالینگ خاص، و تعدیل ایمنی ضد تومور.
Scope
این موضوع به بررسی دستههای اصلی عوامل ضد سرطان – عوامل آلکیلهکننده، آنتیمتابولیتها، آنتیبیوتیکهای ضد تومور، عوامل هدفگیرنده میکروتوبول، مهارکنندههای توپوایزومراز، مهارکنندههای هدفمند مولکول کوچک، آنتیبادیهای مونوکلونال، عوامل هورمونی و ایمونوتراپیها – و مکانیسمهایی که هر یک را تعریف میکنند، میپردازد. این یک ماده مرجع در مورد طبقهبندی داروها و فارماکولوژی است؛ دوز، انتخاب رژیم درمانی یا درمان فردی را پوشش نمیدهد.
Core questions
- دستههای مکانیکی اصلی عوامل ضد نئوپلاستیک کدامند؟
- هر دسته چگونه با فرآیندهای سلول تومور تداخل میکند؟
- چرا مکانیسم و پروفایل سمیت تمایل دارند با هم همخوانی داشته باشند؟
- استراتژیهای سیتوتوکسیک، هدفمند و ایمونولوژیک از نظر مفهومی چه تفاوتی دارند؟
Key concepts
- عوامل آلکیلهکننده و پیوند عرضی DNA
- آنتیمتابولیتها و مهار سنتز نوکلئوتید
- عوامل هدفگیرنده میکروتوبول (تاکسانها، آلکالوئیدهای وینکا)
- مهارکنندههای توپوایزومراز
- آنتیبیوتیکهای ضد تومور
- مهارکنندههای کیناز مولکول کوچک هدفمند
- آنتیبادیهای مونوکلونال
- هورموندرمانی (غدد درونریز)
- مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی
- اختصاصیت چرخه سلولی
Mechanisms
عوامل آلکیلهکننده گروههای آلکیل را به DNA اضافه میکنند و پیوندهای عرضی ایجاد میکنند که تکثیر را مسدود میکند؛ آنتیمتابولیتها از سوبستراهای طبیعی تقلید میکنند تا سنتز نوکلئوتید و طویل شدن DNA را مهار کنند؛ آنتیبیوتیکهای ضد تومور مانند آنتراسایکلینها در DNA اینترکاله میشوند و آسیب ایجاد میکنند؛ عوامل هدفگیرنده میکروتوبول یا دوک میتوزی را تثبیت میکنند (تاکسانها) یا از مونتاژ آن جلوگیری میکنند (آلکالوئیدهای وینکا)؛ مهارکنندههای توپوایزومراز آنزیمهایی را که توپولوژی DNA را مدیریت میکنند به دام میاندازند و باعث شکستگی رشتهها میشوند. عوامل هدفمند به جای آن، محرکهای مولکولی تعریفشده را مهار میکنند – مهارکنندههای کیناز مولکول کوچک آنزیمهای سیگنالینگ غیرطبیعی را مسدود میکنند، و آنتیبادیهای مونوکلونال به اهداف خاص سطح سلولی یا محلول متصل میشوند. هورموندرمانیها سیگنالهای رشد را در تومورهای پاسخدهنده به هورمون قطع میکنند، و مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی، ترمزهای مهاری روی سلولهای T را آزاد میکنند تا ایمنی ضد تومور را بازیابی کنند. از آنجایی که بسیاری از مکانیسمهای سیتوتوکسیک انتخابی برای تومور نیستند، به بافتهای طبیعی که به سرعت تقسیم میشوند نیز آسیب میرسانند، که هر دسته را به سمیتهای مشخصه خود مرتبط میکند.
Clinical relevance
طبقهبندی عوامل بر اساس مکانیسم به پزشکان و فراگیران امکان میدهد تا هم نحوه عملکرد مورد انتظار دارو بر تومورها و هم سمیتهایی را که احتمالاً ایجاد میکند، پیشبینی کنند. این مدخل یک مرجع آموزشی در مورد مکانیسم و دسته است؛ راهنمایی برای تجویز، دوز یا انتخاب درمان نیست.
History
دوران مکانیکی فارماکولوژی سرطان با شناسایی اثرات لنفوتوکسیک خردل نیتروژن و کار فاربر بر روی آنتیفولاتها در دهه ۱۹۴۰ آغاز شد. دهههای متوالی آنتیمتابولیتها، سیتوتوکسیکهای محصول طبیعی و آنتیبیوتیکهای ضد تومور را اضافه کردند، و کشف محرکهای مولکولی خاص بعداً مهارکنندههای هدفمند مولکول کوچک و آنتیبادیهای مونوکلونال درمانی را ممکن ساخت. مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی، با تکیه بر ایمونولوژی تومور، طبقهبندی را فراتر از سیتوتوکسیسیته مستقیم به تعدیل ایمنی گسترش دادند.
Key figures
- Bruce A. Chabner
- Vincent T. DeVita
Related topics
Seminal works
- chabner-2005
- weiner-2009
- khalil-2016
Frequently asked questions
- داروهای ضد نئوپلاستیک چگونه طبقهبندی میشوند؟
- آنها عمدتاً بر اساس مکانیسم عمل گروهبندی میشوند – به عنوان مثال عوامل آلکیلهکننده، آنتیمتابولیتها، عوامل هدفگیرنده میکروتوبول، مهارکنندههای توپوایزومراز، مهارکنندههای کیناز هدفمند، آنتیبادیهای مونوکلونال، عوامل هورمونی و مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی.
- چرا مکانیسم برای درک عوارض جانبی اهمیت دارد؟
- زیرا نحوه آسیب رساندن یک دارو به سلولهای سرطانی اغلب تعیین میکند که کدام بافتهای طبیعی را نیز تحت تأثیر قرار میدهد؛ به عنوان مثال، سیتوتوکسیکهایی که سلولهای در حال تقسیم را هدف قرار میدهند، تمایل دارند به مغز استخوان و مخاط آسیب برسانند، در حالی که مهارکنندههای ایست بازرسی باعث التهاب با واسطه ایمنی میشوند.