تغییر فارماکوکینتیک در بیماری (اختلال کلیوی/کبدی)
اختلال کلیوی و کبدی دو نارسایی عضوی هستند که به طور قابل پیشبینی فارماکوکینتیک داروها را تغییر میدهند. از آنجایی که کلیه و کبد مسیرهای اصلی بدن برای حذف داروها و متابولیتهای آنها هستند، کاهش عملکرد کلیوی یا کبدی، کلیرانس را کاهش میدهد، نیمهعمر را طولانی میکند و میتواند مواجهه با دارو را افزایش دهد – و اختلال همچنین توزیع و متابولیسم دارو را از طریق اثرات ثانویه بر اتصال به پروتئین، تعادل مایعات و جریان خون تغییر میدهد.
Definition
تغییر فارماکوکینتیک در بیماری به تغییرات سیستماتیک در جذب، توزیع، متابولیسم و حذف دارو اشاره دارد که در اثر اختلال عملکرد اندام – عمدتاً اختلال کلیوی و کبدی – ایجاد میشود و کلیرانس را کاهش داده و مواجهه با دارو را نسبت به افراد با عملکرد طبیعی اندام تغییر میدهد.
Scope
این موضوع به بررسی چگونگی تغییر جذب، توزیع، متابولیسم و حذف داروها در اثر اختلال عملکرد کلیه و کبد میپردازد: کاهش کلیرانس کلیوی داروها و متابولیتهای فعال؛ کاهش متابولیسم کبدی و تغییر استخراج عبور اول؛ و اثرات غیرمستقیم بیماریهای عضوی بر اتصال به پروتئینهای پلاسما، حجم توزیع و بیان ناقلها و آنزیمها. این یک موضوع مرجع مکانیسمی است و قوانین دوزینگ را ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه کاهش عملکرد کلیوی، کلیرانس داروهای دفع شونده از طریق کلیه و متابولیتها را تغییر میدهد؟
- چگونه اختلال کبدی متابولیسم دارو و استخراج عبور اول را تغییر میدهد؟
- چگونه بیماریهای اندام اتصال به پروتئین و حجم توزیع را تغییر میدهند؟
- چرا اثر اختلال برای برخی داروها بیشتر از سایرین است؟
Key concepts
- کلیرانس کلیوی و فیلتراسیون گلومرولی
- کلیرانس کبدی و نسبت استخراج
- متابولیسم عبور اول
- تجمع متابولیتهای فعال و سمی
- تغییرات اتصال به پروتئین پلاسما
- جابجایی حجم توزیع
- طولانی شدن نیمهعمر
Mechanisms
کلیه بسیاری از داروها و متابولیتهای محلول در آب را از طریق فیلتراسیون گلومرولی و انتقال توبولی پاکسازی میکند، بنابراین کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی، کلیرانس کلیوی را کاهش میدهد و میتواند اجازه تجمع متابولیتهای فعال یا سمی را بدهد (Hartmann et al., 2010). کبد داروها را از طریق متابولیسم و دفع صفراوی پاکسازی میکند؛ اختلال کبدی ظرفیت آنزیمهای متابولیزهکننده را کاهش میدهد و با کاهش جریان خون پورتال و مختل کردن ساختار سینوسی، استخراج عبور اول را تغییر میدهد به طوری که فراهمی زیستی خوراکی داروهای با استخراج بالا ممکن است افزایش یابد (Verbeeck, 2008). هر دو بیماری همچنین غلظت و اتصال پروتئینهای پلاسما را تغییر میدهند، تعادل مایعات و حجم توزیع را جابجا میکنند و میتوانند بیان آنزیمهای متابولیزهکننده و ناقلها را تعدیل کنند، به طوری که تغییرات مواجهه منعکسکننده ترکیبی از کاهش کلیرانس و توزیع تغییر یافته است (Wilkinson, 2005).
Clinical relevance
اختلال کلیوی و کبدی از شایعترین دلایلی هستند که مواجهه با دارو در آنها با بزرگسالان معمولی متفاوت است، و این امر آنها را در ارزیابی شواهد و الزامات نظارتی مطالعات اختلال اندام محوری میسازد. این مدخل تغییرات دفع را برای مرجع و آموزش توضیح میدهد؛ مکانیسمها را توصیف میکند و مبنایی برای دوزینگ یا تصمیمات درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
درک در اینجا بر اساس بررسیهای فارماکولوژی بالینی دفع در اختلال اندام استوار است. مقامات نظارتی برای مطالعات فارماکوکینتیک اختصاصی اختلال کلیوی و کبدی در طول توسعه دارو، که چگونگی تغییر مواجهه با دارو را در اثر اختلال مشخص میکنند، راهنمایی ارائه میدهند و آنها را الزامی میدانند.
History
از دهه 1970 به بعد، فارماکولوژی بالینی ثابت کرد که نارسایی اندام به طور سیستماتیک نحوه مدیریت دارو را تغییر میدهد، با متابولیسم عبور اول کبدی در بیماری کبد و حذف کلیوی در نارسایی کلیه به عنوان مکانیسمهای اصلی مستند شده است. این کار مبنای انتظار مدرن را تشکیل میدهد که داروها باید در اختلال کلیوی و کبدی مشخص شوند.
Key figures
- Roger K. Verbeeck
- Frieder Keller
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- verbeeck-2008
- hartmann-2010
- wilkinson-2005
Frequently asked questions
- چرا اختلال کلیه یا کبد مواجهه با دارو را افزایش میدهد؟
- این اندامها مسیرهای اصلی برای حذف داروها هستند؛ هنگامی که عملکرد آنها کاهش مییابد، کلیرانس افت میکند و نیمهعمر طولانیتر میشود، بنابراین یک دوز مشخص، غلظتهای دارویی بالاتر و طولانیتری را ایجاد میکند.
- آیا اختلال بر هر دارویی به یک اندازه تأثیر میگذارد؟
- خیر. این اثر برای داروهایی که به شدت برای حذف به اندام آسیبدیده وابسته هستند، بزرگتر است و برای داروهایی که عمدتاً توسط اندام دیگر یا از طریق مسیرهایی که بیماری بر آنها تأثیر نمیگذارد، پاکسازی میشوند، کوچکتر است.