تداخلات آنزیم سیتوکروم P450

آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) خانواده‌ای از آنزیم‌های اکسیدکننده حاوی هم هستند که عمدتاً در کبد و روده متمرکز شده‌اند و بخش عمده‌ای از داروهای مورد استفاده بالینی را متابولیزه می‌کنند. تداخل آنزیم سیتوکروم P450 زمانی رخ می‌دهد که یک دارو یا ماده، آنزیم CYP را که داروی دیگری برای پاکسازی به آن وابسته است، مهار یا القا کند و در نتیجه غلظت آن دارو و در نتیجه اثر آن را تغییر دهد.

Definition

تداخل آنزیم سیتوکروم P450 یک تداخل فارماکوکینتیک است که در آن یک ماده، ایزوفرم CYP مسئول متابولیسم یک داروی همزمان مصرف شده را مهار یا القا می‌کند و در نتیجه غلظت آن دارو را در محل اثر آن افزایش (مهار) یا کاهش (القای) می‌دهد.

Scope

این موضوع به چگونگی متابولیزه کردن داروها توسط آنزیم‌های CYP، مفاهیم سوبسترا، مهارکننده و القاکننده، ایزوفرم‌های اصلی درگیر در متابولیسم دارو (مانند CYP3A4 و CYP2D6)، و چگونگی تبدیل مهار و القا به تغییر در مواجهه با دارو می‌پردازد. این مکانیسم در سطح آنزیمی، پشتوانه بخش بزرگی از تداخلات فارماکوکینتیک است که به عنوان یک ماده مرجع ارائه می‌شود و نه به عنوان راهنمای دوز یا تجویز.

Core questions

• کدام ایزوفرم CYP داروی هدف را متابولیزه می‌کند؟
• آیا عامل رسوب‌دهنده یک مهارکننده یا القاکننده آن ایزوفرم است؟
• تغییر حاصل در مواجهه با دارو با چه سرعتی و با چه شدتی ایجاد می‌شود؟

Key concepts

• سوبسترا، مهارکننده و القاکننده
• CYP3A4 و متابولیسم عبور اول روده‌ای
• CYP2D6 و پلی‌مورفیسم ژنتیکی
• مهار آنزیمی (رقابتی و مبتنی بر مکانیسم)
• القای آنزیمی (افزایش سنتز آنزیم)
• غلظت داروی هدف و اثر بالینی

Mechanisms

بیشتر اکسیداسیون داروها توسط تعداد کمی از ایزوفرم‌های CYP انجام می‌شود، به طوری که CYP3A4 بخش بزرگی از داروهای موجود در بازار را متابولیزه می‌کند و هم در کبد و هم در دیواره روده به وفور یافت می‌شود. هنگامی که یک عامل رسوب‌دهنده، ایزوفرمی را که یک داروی هدف را پاکسازی می‌کند، مهار می‌کند، داروی هدف تجمع می‌یابد و اثر آن – از جمله هرگونه سمیت – افزایش می‌یابد؛ مهار رقابتی با پاکسازی مهارکننده برطرف می‌شود، در حالی که مهار مبتنی بر مکانیسم می‌تواند تا زمانی که آنزیم جدید ساخته شود، ادامه یابد. هنگامی که یک عامل رسوب‌دهنده، ایزوفرم را القا می‌کند، بدن در طی چند روز تا چند هفته آنزیم بیشتری سنتز می‌کند و غلظت داروی هدف و به طور بالقوه اثربخشی آن را کاهش می‌دهد (tanaka-1998). مواد لزوماً نباید داروهای تجویزی باشند: گل راعی (St John's wort) CYP3A4 (و P-گلیکوپروتئین) را القا می‌کند، در حالی که ترکیبات گریپ‌فروت CYP3A4 روده‌ای را مهار کرده و جذب برخی داروهای خوراکی را افزایش می‌دهند (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

از آنجایی که آنزیم‌های CYP بیشتر داروها را متابولیزه می‌کنند، مهار و القای واسطه CYP بسیاری از تداخلات فارماکوکینتیک مهم بالینی را که در عمل با آن‌ها مواجه می‌شویم، از جمله مواردی که شامل غذاها و محصولات گیاهی هستند و ممکن است بیماران آن‌ها را نادیده بگیرند، توضیح می‌دهند (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). این مدخل مکانیسم در سطح آنزیمی را برای حمایت از ارزیابی شواهد توصیف می‌کند و منبعی برای تصمیم‌گیری در مورد دوز، نظارت یا تجویز نیست، که نیازمند راهنمایی حرفه‌ای فعلی و ارزیابی فردی است.

Evidence & guidelines

شناسایی اینکه کدام ایزوفرم‌های CYP یک دارو را متابولیزه می‌کنند و اینکه آیا یک داروی کاندید آن ایزوفرم‌ها را مهار یا القا می‌کند، یک جزء استاندارد توسعه دارو و ارزیابی تداخلات نظارتی است، زیرا پیش‌بینی می‌کند که تداخلات واسطه CYP در کجا رخ خواهند داد (tanaka-1998). توصیه‌های بالینی خاص در مورد جفت‌های سوبسترا-مهارکننده یا سوبسترا-القاکننده خاص به دستورالعمل‌های فعلی تعلق دارند و خارج از این مدخل مرجع هستند.

History

سیتوکروم P450 به دلیل پیک جذب مشخصه 450 نانومتری شکل احیا شده متصل به مونوکسید کربن خود نامگذاری شد که در اواخر دهه 1950 و اوایل دهه 1960 مشاهده شد. در دهه‌های بعدی، این خانواده به ایزوفرم‌های متمایز با ویژگی‌های سوبسترایی تعریف شده تقسیم شد و شناسایی CYP3A4 و CYP2D6 به عنوان آنزیم‌های غالب متابولیزه‌کننده دارو، مهار و القای CYP را به یک اصل سازمان‌دهنده مرکزی برای درک و پیش‌بینی تداخلات دارویی تبدیل کرد (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

چرا گریپ‌فروت بر برخی داروها تأثیر می‌گذارد؟

ترکیبات گریپ‌فروت سیتوکروم P450 3A4 را در دیواره روده مهار می‌کنند و متابولیسم عبور اول برخی داروهای خوراکی را کاهش می‌دهند تا مقدار بیشتری از دارو به جریان خون برسد. این یک مثال کلاسیک از تداخل آنزیم CYP با واسطه غذا است.

آیا القای آنزیمی به سرعت مهار آنزیمی عمل می‌کند؟

معمولاً خیر. مهار می‌تواند سطح یک دارو را نسبتاً سریع تغییر دهد، در حالی که القا با افزایش سنتز آنزیم عمل می‌کند و معمولاً در طی چند روز تا چند هفته ایجاد و معکوس می‌شود.