سیتوکروم P450 و تداخلات آنزیمی

آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) سیستم اصلی متابولیسم داروها در کبد و روده هستند و بیشتر تداخلات دارویی فارماکوکینتیکی مهم بالینی از طریق آنها عمل می‌کنند. هنگامی که یک دارو آنزیم CYP را مهار یا القا می‌کند، سرعت پاکسازی داروی همزمان مصرف شده را تغییر می‌دهد و در نتیجه مواجهه با آن دارو و اثر یا سمیت آن را افزایش یا کاهش می‌دهد. این موضوع مکانیسم‌های تداخلات با واسطه CYP و نحوه پیش‌بینی و طبقه‌بندی آنها را پوشش می‌دهد.

Definition

تداخل سیتوکروم P450 یک تداخل دارویی فارماکوکینتیکی است که در آن یک ماده آنزیم CYP را مهار یا القا می‌کند و در نتیجه پاکسازی متابولیکی و به تبع آن مواجهه سیستمیک با داروی همزمان مصرف شده که سوبسترای آن آنزیم است را تغییر می‌دهد.

Scope

این موضوع ایزوفرم‌های اصلی CYP متابولیزه‌کننده دارو، تمایز بین مهار برگشت‌پذیر، مهار مبتنی بر مکانیسم (برگشت‌ناپذیر) و القای آنزیم، تغییرات حاصل در مواجهه با دارو، و نحوه استفاده از داده‌های آزمایشگاهی (in vitro) برای پیش‌بینی تداخلات بالینی را پوشش می‌دهد. این مطلب به عنوان دانش مرجع مکانیکی تدوین شده است، نه به عنوان راهنمای تجویز.

Core questions

• کدام ایزوفرم‌های CYP بیشتر داروهای موجود در بازار را متابولیزه می‌کنند و اختصاصیت سوبسترا چگونه تعیین می‌شود؟
• مهار برگشت‌پذیر، مهار مبتنی بر مکانیسم و القا چه تفاوت‌هایی در شروع، پایان و شدت دارند؟
• تداخلات بالینی چگونه از داده‌های مهار و القا در آزمایشگاه (in vitro) پیش‌بینی می‌شوند؟
• ژنتیک و بیماری چگونه فعالیت CYP را مستقل از مصرف همزمان دارو تغییر می‌دهند؟

Key concepts

• ایزوفرم‌های CYP (مانند CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• سوبسترا، مهارکننده و القاکننده
• مهار برگشت‌پذیر (رقابتی)
• مهار مبتنی بر مکانیسم (برگشت‌ناپذیر)
• القای آنزیم
• متابولیسم عبور اول
• برون‌یابی آزمایشگاهی به درون‌تنی (In vitro-in vivo extrapolation)
• داروی هدف (قربانی) و داروی آغازگر (مسبب)

Mechanisms

آنزیم‌های سیتوکروم P450 داروهای لیپوفیلیک را به متابولیت‌های محلول‌تر در آب اکسید می‌کنند، عمدتاً در کبد و دیواره روده. یک داروی آغازگر می‌تواند یک ایزوفرم CYP را به صورت رقابتی یا با تشکیل یک واسطه واکنش‌پذیر به صورت برگشت‌ناپذیر (مهار مبتنی بر مکانیسم) مهار کند، که باعث کاهش پاکسازی داروهای سوبسترا و افزایش غلظت آنها می‌شود؛ مهار از نوع برگشت‌پذیر به سرعت ظاهر می‌شود، در حالی که بهبودی از مهار مبتنی بر مکانیسم نیاز به سنتز آنزیم جدید دارد. برعکس، یک القاکننده بیان آنزیم را طی چند روز افزایش می‌دهد، که پاکسازی سوبسترا را تسریع کرده و مواجهه را کاهش می‌دهد، همانطور که در مورد القای CYP3A4 توسط گل راعی (St John's wort) و کاهش مواجهه با ایماتینیب مشاهده می‌شود. از آنجا که بسیاری از داروها از چند ایزوفرم پرکاربرد، به ویژه CYP3A4، استفاده می‌کنند، اندازه‌گیری مهار و القا در آزمایشگاه (in vitro) برای پیش‌بینی و اولویت‌بندی ترکیباتی که ممکن است به صورت بالینی تداخل داشته باشند، استفاده می‌شود. وضعیت‌های بیماری مانند التهاب می‌توانند به طور مستقل فعالیت CYP را سرکوب کنند و به تنوع ژنتیکی در عملکرد آنزیم اضافه کنند.

Clinical relevance

تداخلات با واسطه CYP زیربنای بسیاری از هشدارهای تداخل در سیستم‌های پشتیبانی تصمیم‌گیری بالینی و هشدارهای متابولیکی روی برچسب‌های دارویی هستند و درک آنها روشن می‌کند که چرا یک ترکیب خاص سطح دارو را افزایش یا کاهش می‌دهد. این مدخل مکانیسم و طبقه‌بندی چنین تداخلاتی را برای مرجع توضیح می‌دهد؛ این مطلب مشاوره دوزینگ یا مدیریت فردی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

مطالعات مکانیکی و فارماکوکینتیکی، که توسط چارچوب‌های نظارتی مطالعات تداخل بالینی و آزمایشگاهی (in vitro) پشتیبانی می‌شوند، مبنای شواهد برای طبقه‌بندی سوبستراها، مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP را تشکیل می‌دهند. در اینجا این شواهد برای توضیح مکانیسم خلاصه شده‌اند، نه برای هدایت درمان.

History

سیستم سیتوکروم P450 از اواسط قرن بیستم به صورت بیوشیمیایی مشخص شد و تا دهه 1990 شناسایی ایزوفرم‌های انسانی منفرد و پروفایل‌های سوبسترا، مهارکننده و القاکننده آنها، پیش‌بینی تداخلات دارویی را از یک فعالیت واکنشی و گزارش موردی به بخشی سیستماتیک و مبتنی بر مکانیسم از توسعه دارو و فارماکولوژی بالینی تبدیل کرد.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

چرا CYP3A4 در بسیاری از تداخلات دارویی نقش دارد؟

CYP3A4 به وفور در کبد و روده یافت می‌شود و بخش بزرگی از داروهای موجود در بازار را متابولیزه می‌کند، بنابراین مهار یا القای آن بر مواجهه با بسیاری از سوبستراها به طور همزمان تأثیر می‌گذارد و آن را به رایج‌ترین محل تداخلات متابولیکی تبدیل می‌کند.

تفاوت بین مهار و القای آنزیم چیست؟

مهار، فعالیت آنزیم را کاهش می‌دهد و سطح داروی سوبسترا را افزایش می‌دهد، اغلب به سرعت؛ القا، میزان آنزیم را طی چند روز افزایش می‌دهد و سطح سوبسترا را کاهش می‌دهد، با اثراتی که به تدریج با سنتز و سپس تخریب آنزیم ایجاد و برطرف می‌شوند.