تداخلات دارویی با واسطه ناقلها
ناقلهای غشایی داروها را در سراسر روده، کبد، کلیه و سد خونی-مغزی به داخل و خارج سلولها منتقل میکنند و در کنار آنزیمهای متابولیزهکننده، دومین منبع اصلی تداخلات دارویی فارماکوکینتیک هستند. هنگامی که یک دارو یک ناقل را مهار میکند یا با آن رقابت میکند، جذب، توزیع یا حذف داروی دیگر را تغییر داده و مواجهه با آن را دگرگون میسازد. این موضوع به خانوادههای اصلی ناقلها و چگونگی بروز و طبقهبندی تداخلات آنها میپردازد.
Definition
تداخل دارویی با واسطه ناقل، یک تداخل فارماکوکینتیک است که در آن یک ماده، یک ناقل غشایی را مهار میکند یا برای آن رقابت میکند و جذب، توزیع بافتی یا دفع داروی همزمان تجویز شدهای را که سوبسترای آن ناقل است، تغییر میدهد.
Scope
این موضوع شامل ناقلهای خروجی مانند P-گلیکوپروتئین و ناقلهای ورودی مانند پلیپپتیدهای انتقالدهنده آنیونهای آلی (OATPs) و ناقلهای کاتیون/آنیون آلی، بافتهایی که در آنها دفع دارو را کنترل میکنند، و چگونگی ایجاد تداخلات توسط مهار ناقلها میشود. این مطلب به عنوان یک دانش مرجع مکانیسمی تدوین شده است، نه به عنوان راهنمای تجویز.
Core questions
- کدام ناقلهای ورودی و خروجی اغلب دفع دارو را کنترل میکنند؟
- چگونه مهار ناقلها جذب، جذب کبدی، و دفع کلیوی یا صفراوی را تغییر میدهد؟
- تداخلات ناقل و آنزیم چگونه با هم همپوشانی دارند و چگونه از یکدیگر متمایز میشوند؟
- اهمیت بالینی یک تداخل ناقل چگونه پیشبینی و درجهبندی میشود؟
Key concepts
- ناقلهای خروجی (مانند P-گلیکوپروتئین/ABCB1)
- ناقلهای ورودی (مانند OATP1B1)
- ناقلهای کاتیون و آنیون آلی
- سوبسترا و مهارکننده
- سد خونی-مغزی و خروج رودهای
- جذب کبدی و دفع صفراوی
- ترشح توبولی کلیوی
Mechanisms
ناقلها پروتئینهای غشایی هستند که داروها را از طریق غشاهای سلولی به داخل سلولها (ناقلهای ورودی مانند OATP1B1 در هپاتوسیتها) یا به خارج از آنها (ناقلهای خروجی مانند P-گلیکوپروتئین در روده، سد خونی-مغزی و توبول کلیوی) منتقل میکنند. مهار یک ناقل خروجی میتواند جذب یک سوبسترا یا نفوذ آن به بافتهای محافظتشده را افزایش دهد، در حالی که مهار یک ناقل ورودی میتواند کلیرانس دارو را با محدود کردن تحویل آن به اندامهای متابولیزهکننده کاهش داده و غلظت پلاسمایی را افزایش دهد. از آنجا که ناقلها اغلب در همان مکانهایی که آنزیمهای متابولیزهکننده دارو عمل میکنند، فعالیت دارند و ممکن است سوبستراهای مشترکی با آنها داشته باشند، تداخلات ناقل و CYP میتوانند با هم رخ دهند و باید هنگام تفسیر تغییرات مواجهه، از یکدیگر تفکیک شوند. کنسرسیوم بینالمللی ناقلها مجموعهای از ناقلهای اولویتدار را شناسایی کرده است که تداخلات آنها به احتمال زیاد از نظر بالینی مهم هستند و چارچوبی برای پیشبینی ارائه میدهد.
Clinical relevance
تداخلات ناقلها تغییراتی در مواجهه را توضیح میدهند که نمیتوان آنها را تنها به متابولیسم نسبت داد، و آنها هشدارهای مربوط به ناقلها را در اطلاعات محصول و پشتیبانی تصمیمگیری روشن میکنند. این مدخل مکانیسم و طبقهبندی چنین تداخلاتی را برای مرجع توصیف میکند و توصیههای دوز یا مدیریت فردی را ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
مطالعات مکانیسمی و فارماکوکینتیک، همراه با چارچوب کنسرسیوم بینالمللی ناقلها و توصیههای نظارتی تداخل ناقلها، مبنای شواهد برای شناسایی تداخلات ناقلهای بالینی مرتبط را تشکیل میدهند. در اینجا این شواهد برای توضیح مکانیسم خلاصه شده است، نه برای هدایت درمان.
History
اگرچه انتقال فعال دارو برای دههها شناخته شده بود، نقش سیستماتیک ناقلهای نامگذاری شده در تداخلات دارویی در دهه ۲۰۰۰ مورد توجه قرار گرفت، زمانی که نشان داده شد P-گلیکوپروتئین و OATPs جذب خوراکی و جذب کبدی داروهای پرکاربرد را کنترل میکنند. سنتز کنسرسیوم بینالمللی ناقلها در سال ۲۰۱۰ این دانش را در یک چارچوب اولویتبندی شده برای توسعه دارو و پیشبینی تداخلات تثبیت کرد.
Key figures
- Mikko Niemi
- Pertti J. Neuvonen
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- itc-2010
- niemi-2011
Frequently asked questions
- تداخلات ناقلها چه تفاوتی با تداخلات آنزیمهای CYP دارند؟
- تداخلات آنزیمی سرعت متابولیسم شیمیایی دارو را تغییر میدهند، در حالی که تداخلات ناقلها محل حرکت دارو – جذب، ورود به بافتها یا دفع آن – را با تغییر حرکت با واسطه حامل در سراسر غشاها تغییر میدهند؛ این دو میتوانند با هم رخ دهند زیرا ناقلها و آنزیمها اغلب در یک مکان عمل میکنند.
- چرا P-گلیکوپروتئین در تداخلات دارویی مهم است؟
- P-گلیکوپروتئین داروها را از سلولهای روده، مغز و کلیه به بیرون پمپ میکند، بنابراین مهار آن میتواند جذب خوراکی یک سوبسترا، دسترسی آن به مغز یا ماندگاری آن در بدن را افزایش دهد و مواجهه را حتی زمانی که متابولیسم تحت تأثیر قرار نگرفته است، تغییر دهد.