دوزینگ در اختلالات کلیوی و کبدی

دوزینگ در اختلالات کلیوی و کبدی به این موضوع می‌پردازد که چگونه بیماری کلیه‌ها یا کبد — اندام‌های اصلی بدن در دفع دارو — مواجهه با دارو را تغییر می‌دهد و اصول مورد استفاده برای تطبیق درمان کدامند. هنگامی که یک اندام پاک‌کننده (clearing organ) دچار اختلال می‌شود، داروها و متابولیت‌های فعال که به آن وابسته هستند، تجمع می‌یابند و خطر سمیت را افزایش می‌دهند، مگر اینکه مواجهه با دارو از طریق اندازه‌گیری عملکرد اندام پیش‌بینی شود. این موضوع، نشانگرهای جایگزین مانند نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی را به تغییرات پیش‌بینی‌شده در کلیرانس مرتبط می‌سازد.

Definition

مطالعه چگونگی تغییر فارماکوکینتیک داروها و متابولیت‌های آن‌ها در اثر اختلال در عملکرد کلیه یا کبد، و اصول — با استفاده از نشانگرهای عملکرد اندام — که برای تنظیم مواجهه با دارو در بیماران مبتلا به کار می‌روند.

Scope

این مدخل به بررسی چگونگی تغییر کلیرانس دارو، توزیع و اتصال به پروتئین در اختلالات کلیوی و کبدی؛ تخمین عملکرد کلیه برای پیش‌بینی تغییرات کلیرانس کلیوی؛ مشکل نسبتاً دشوارتر پیش‌بینی کلیرانس کبدی؛ و مبانی مفهومی تنظیم دوز می‌پردازد. این یک مرور کلی مرجع از فارماکولوژی زیربنایی است و دوزها یا دستورالعمل‌های تنظیم دوز را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• اختلال کلیوی چگونه کلیرانس داروهای دفع‌شده از کلیه و متابولیت‌های فعال را تغییر می‌دهد؟
• اختلال کبدی چگونه متابولیسم دارو، اتصال به پروتئین و استخراج عبور اول را تغییر می‌دهد؟
• چگونه از نشانگرهای عملکرد کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی، کلیرانس کراتینین) برای پیش‌بینی کلیرانس تغییریافته استفاده می‌شود؟
• چرا پیش‌بینی کلیرانس کبدی از یک نشانگر آزمایشگاهی واحد دشوارتر از کلیرانس کلیوی است؟

Key concepts

• کلیرانس کلیوی و کسر داروی دفع‌شده بدون تغییر
• تجمع متابولیت‌های فعال در اختلال کلیوی
• نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی و کلیرانس کراتینین
• کلیرانس کبدی، نسبت استخراج و متابولیسم عبور اول
• اتصال به پروتئین و غلظت داروی آزاد در بیماری اندام
• طبقه‌بندی Child-Pugh برای اختلال عملکرد کبدی
• دوز بارگیری در مقابل دوز نگهدارنده در اختلال

Mechanisms

کلیه‌ها و کبد بیشتر داروها را پاکسازی می‌کنند، بنابراین بیماری هر یک از این اندام‌ها معمولاً باعث کاهش حذف و افزایش مواجهه با دارو می‌شود. در اختلال کلیوی، داروها و متابولیت‌های فعالی که عمدتاً توسط کلیه پاکسازی می‌شوند، متناسب با از دست دادن فیلتراسیون تجمع می‌یابند؛ میزان این تجمع از طریق تخمین‌هایی از عملکرد کلیه مانند کلیرانس کراتینین (Cockcroft و Gault) یا نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی از کراتینین استاندارد شده (Levey و همکاران) پیش‌بینی می‌شود. اختلال کبدی پیچیده‌تر است: Verbeeck توضیح می‌دهد که چگونه سیروز باعث کاهش توده سلول‌های کبدی فعال و فعالیت آنزیم‌های متابولیک می‌شود، جریان خون کبدی و استخراج عبور اول (first-pass extraction) را تغییر می‌دهد، و سنتز پروتئین پلاسما را کاهش می‌دهد، به طوری که کلیرانس متابولیک، فراهمی زیستی (bioavailability) و نسبت داروی متصل به آزاد می‌توانند همزمان و در جهات جبران‌کننده تغییر کنند. از آنجا که هیچ مقدار آزمایشگاهی واحدی ظرفیت پردازش داروی کبدی را مانند تخمین‌های فیلتراسیون برای کلیرانس کلیوی خلاصه نمی‌کند، پیش‌بینی مواجهه با دارو در بیماری کبد ذاتاً دشوارتر است. Rowland و Tozer اصول کلیرانس و توزیع را ارائه می‌دهند که این تغییرات اندام را به غلظت‌های مورد انتظار دارو مرتبط می‌سازد، از جمله تمایز بین دوزهای بارگیری (loading doses) (که توسط حجم توزیع تعیین می‌شوند) و دوزهای نگهدارنده (maintenance doses) (که توسط کلیرانس تعیین می‌شوند).

Clinical relevance

این موضوع زیربنای ارزیابی محتاطانه چگونگی تأثیر اختلال اندام بر داروها و منطق پشت دستورالعمل‌های تنظیم دوز است. این موضوع استدلال فارماکولوژیک را که عملکرد اندام را به مواجهه با دارو مرتبط می‌سازد و از خوانش انتقادی شواهد حمایت می‌کند، توصیف می‌کند؛ این متن دوزها، قوانین تنظیم دوز یا توصیه‌های درمانی را ارائه نمی‌دهد و جایگزین دستورالعمل‌های بالینی فعلی نیست.

Epidemiology

اختلالات کلیوی و کبدی در میان بیماران بستری و سالمندان شایع است، و داروهایی که توسط اندام آسیب‌دیده پاکسازی می‌شوند، اغلب در صورت عدم پیش‌بینی مواجهه، در عوارض جانبی نقش دارند. آژانس‌های نظارتی برای بسیاری از داروهای جدید، مطالعات فارماکوکینتیک اختصاصی در اختلالات کلیوی و کبدی را برای اطلاع‌رسانی برچسب‌گذاری (labelling) الزامی می‌کنند.

History

مطالعه کمی دوزینگ در اختلالات اندام با بلوغ فارماکوکینتیک بالینی پیشرفت کرد. معادله Cockcroft-Gault (1976) یک تخمین ساده بالینی از کلیرانس کراتینین ارائه داد که برای تنظیم دوز کلیوی محوری شد، و معادلات بعدی از مطالعه Modification of Diet in Renal Disease تخمین نرخ فیلتراسیون گلومرولی را از کراتینین استاندارد شده بهبود بخشیدند. دوزینگ کبدی تجربی‌تر باقی مانده است و به جای اندازه‌گیری مستقیم ظرفیت متابولیسم دارو، بر نمرات بالینی ترکیبی تکیه دارد.

Debates

کدام تخمین از عملکرد کلیه باید راهنمای تنظیم دوز کلیوی باشد؟

تخمین‌های بالینی کلیرانس کراتینین و تخمین‌های مبتنی بر معادله نرخ فیلتراسیون گلومرولی می‌توانند مقادیر متفاوتی را ارائه دهند، و آن‌ها برای اهداف مختلفی مشتق شده‌اند؛ اینکه کدام یک برای دوزینگ دارو استفاده شود و چگونه با اندازه‌های شدید بدن برخورد شود، یک سوال روش‌شناختی فعال باقی مانده است.

آیا کلیرانس داروی کبدی را می‌توان از نشانگرهای روتین پیش‌بینی کرد؟

برخلاف عملکرد کلیه، هیچ نشانگر واحدی برای ظرفیت متابولیسم داروی کبدی وجود ندارد؛ نمرات ترکیبی مانند Child-Pugh تنها ارتباط ضعیفی با کلیرانس داروهای خاص دارند، بنابراین پیش‌بینی مواجهه با دارو در بیماری کبد نامشخص است.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

چرا بیماری کلیه یا کبد میزان داروی مورد نیاز را تغییر می‌دهد؟

این اندام‌ها بیشتر داروها را دفع می‌کنند، بنابراین هنگامی که عملکرد آن‌ها کاهش می‌یابد، داروها و متابولیت‌های فعال با سرعت کمتری پاکسازی شده و تجمع می‌یابند؛ مواجهه با دارو از طریق اندازه‌گیری عملکرد اندام پیش‌بینی می‌شود تا درمان برای جلوگیری از سمیت تطبیق یابد.

چرا پیش‌بینی دوزینگ در بیماری کبد دشوارتر از بیماری کلیه است؟

عملکرد کلیه را می‌توان با نشانگرهایی مانند کلیرانس کراتینین یا نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی ارزیابی کرد، اما هیچ نشانگر واحد معادل برای ظرفیت متابولیسم داروی کبد وجود ندارد، و بیماری کبدی متابولیسم، جریان خون و اتصال به پروتئین را همزمان تغییر می‌دهد.