Terapias Dirigidas y Biológicas contra el Cáncer

Las terapias dirigidas y biológicas contra el cáncer son agentes anticancerígenos que actúan sobre características moleculares definidas de las células tumorales o sobre la respuesta inmunitaria del huésped, en lugar de sobre el mecanismo amplio de daño del ADN y división celular que caracteriza a la quimioterapia citotóxica clásica. Incluyen inhibidores de moléculas pequeñas de quinasas de señalización, anticuerpos monoclonales, inhibidores de puntos de control inmunitarios, agentes endocrinos (dirigidos a hormonas) e inhibidores de la formación de vasos sanguíneos tumorales.

Definition

Las terapias dirigidas y biológicas contra el cáncer son fármacos antineoplásicos cuya acción se dirige a una diana molecular específica (como una quinasa mutada, un receptor de superficie celular, un punto de control inmunorregulador, un receptor hormonal o el eje de señalización angiogénico) de la que depende el tumor o que modula la inmunidad antitumoral, en contraste con la citotoxicidad no selectiva de la quimioterapia convencional.

Scope

Esta área orienta al lector sobre las principales clases farmacológicas que explotan las dependencias moleculares específicas del cáncer o los mecanismos inmunitarios. Cubre el contraste conceptual con la quimioterapia citotóxica, las principales clases de fármacos y sus modos de acción generales, y el papel de los biomarcadores predictivos en la selección de la terapia. La farmacología detallada de cada clase se trata en los temas secundarios; esta entrada es una visión general orientativa y no constituye una guía clínica.

Sub-topics

• Inhibidores de la Angiogénesis y la Terapia Dirigida a la Vasculatura
• Inhibidores de Puntos de Control Inmunitarios
• Anticuerpos monoclonales en la inmunoterapia del cáncer
• Antagonistas de Receptores y Terapias Endocrinas
• Inhibidores de la tirosina quinasa: mecanismo y ejemplos

Core questions

• ¿Cómo difieren mecánicamente los agentes dirigidos y biológicos de la quimioterapia citotóxica?
• ¿Qué dependencias moleculares (adicción a oncogenes, sobreexpresión de receptores, evasión inmunitaria) hacen que un tumor sea susceptible a un agente determinado?
• ¿Cómo se utilizan los biomarcadores predictivos para adaptar una terapia a un tumor?
• ¿Por qué surge la resistencia y cómo difieren las principales clases de fármacos en sus patrones de resistencia?

Key concepts

• Diana molecular versus citotoxicidad no selectiva
• Inhibidores de molécula pequeña versus agentes biológicos (anticuerpos)
• Biomarcadores predictivos y diagnósticos complementarios
• Adicción a oncogenes
• Resistencia adquirida e intrínseca
• Terapia endocrina (dirigida a hormonas)
• Angiogénesis tumoral
• Bloqueo de puntos de control inmunitarios

Key theories

Adicción a oncogenes

Muchos tumores se vuelven dependientes de un único oncogén impulsor dominante para su supervivencia, de modo que la inhibición selectiva de ese impulsor (por ejemplo, BCR-ABL por imatinib) puede producir efectos antitumorales desproporcionados, a veces duraderos.

Evasión inmunitaria del cáncer y bloqueo de puntos de control

Los tumores pueden escapar de la destrucción inmunitaria al activar vías inhibidoras de puntos de control inmunitarios; liberar estos frenos con anticuerpos puede restaurar la actividad de las células T antitumorales, como se demostró clínicamente por primera vez con la terapia anti-CTLA-4.

Mechanisms

Los agentes agrupados aquí comparten la estrategia de actuar sobre una característica molecular definida en lugar de sobre la proliferación masiva. Los inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña ocupan el bolsillo de unión al ATP de las quinasas desreguladas e interrumpen las cascadas de señalización de crecimiento. Los anticuerpos monoclonales se unen a antígenos de superficie celular o ligandos solubles, bloqueando la señalización del receptor y reclutando mecanismos efectores inmunitarios. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios son anticuerpos que bloquean receptores inhibidores como CTLA-4 y PD-1, restaurando las respuestas antitumorales mediadas por células T. Las terapias endocrinas privan a los tumores dependientes de hormonas de la señalización del receptor que impulsa su crecimiento. Los inhibidores de la angiogénesis se dirigen a la señalización vascular, principalmente el eje VEGF, del que dependen los tumores en crecimiento para su suministro de sangre. En todas estas clases, la producción de anticuerpos monoclonales de especificidad definida mediante tecnología de hibridoma fue un avance técnico facilitador.

Clinical relevance

Las terapias dirigidas y biológicas son fundamentales en la oncología médica contemporánea y sustentan la práctica de adaptar el tratamiento a la biología tumoral mediante biomarcadores predictivos. Esta entrada describe las clases farmacológicas a un nivel conceptual para apoyar la comprensión de cómo se categorizan y cómo actúan dichas terapias; es de carácter educativo-referencial y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Los fundamentos clínicos de esta área se basan en ensayos aleatorizados y de un solo brazo emblemáticos, incluida la demostración de la actividad de imatinib en la leucemia mieloide crónica, del beneficio de trastuzumab en el cáncer de mama con sobreexpresión de HER2, del beneficio de bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico y del beneficio de supervivencia de ipilimumab en el melanoma metastásico. Estos ensayos establecieron el principio de que la terapia dirigida molecular o inmunológicamente puede cambiar los resultados cuando se adapta a la característica tumoral relevante.

History

El campo surgió de dos avances convergentes: la identificación de impulsores oncogénicos específicos y la tecnología para fabricar moléculas dirigidas. El método de hibridoma de Köhler y Milstein de 1975 hizo posible los anticuerpos monoclonales de especificidad definida, sembrando la era de los productos biológicos. En oncología, el éxito de imatinib contra la leucemia mieloide crónica impulsada por BCR-ABL en 2001 se convirtió en la prueba de concepto para la terapia dirigida de molécula pequeña, mientras que trastuzumab validó la focalización de anticuerpos en un receptor sobreexpresado. La terapia antiangiogénica y, posteriormente, el bloqueo de puntos de control inmunitarios extendieron la estrategia a la vasculatura tumoral y a la respuesta inmunitaria del huésped.

Key figures

• Brian Druker
• Dennis Slamon
• Georges Köhler
• César Milstein
• James Allison

Seminal works

• druker-2001
• slamon-2001
• hodi-2010
• kohler-milstein-1975

Frequently asked questions

¿En qué se diferencian las terapias dirigidas de la quimioterapia convencional?

La quimioterapia convencional daña el ADN o interfiere con la división celular en todas las células que se dividen rápidamente, mientras que las terapias dirigidas y biológicas actúan sobre una característica molecular específica del tumor o sobre la respuesta inmunitaria, lo que puede proporcionar una mayor selectividad para la biología relevante del tumor.

¿Por qué estas terapias a menudo requieren pruebas de biomarcadores antes de su uso?

Debido a que un agente dirigido solo funciona cuando su diana molecular está presente y es relevante en el tumor, se utilizan biomarcadores predictivos (por ejemplo, la sobreexpresión de un receptor o una mutación impulsora) para identificar los tumores que probablemente responderán.