Genes de fusión y translocaciones cromosómicas

Las translocaciones cromosómicas unen segmentos de dos cromosomas diferentes, y cuando una ruptura ocurre dentro o cerca de los genes, pueden crear un gen de fusión, un híbrido que produce una proteína quimérica o coloca un gen bajo el control de otro. Dichas fusiones se encuentran entre las alteraciones oncogénicas más distintivas en el cáncer, definiendo la biología de muchas leucemias, linfomas, sarcomas y un subconjunto de carcinomas.

Definition

Una translocación cromosómica es la reubicación de un segmento cromosómico a un cromosoma no homólogo; un gen de fusión es un gen híbrido formado cuando dicho reordenamiento (u otro cambio estructural) une partes de dos genes previamente separados, a menudo produciendo un transcrito y una proteína quiméricos con actividad oncogénica.

Scope

Esta entrada aborda cómo las translocaciones generan genes de fusión, las formas en que las fusiones impulsan el cáncer, su valor como marcadores diagnósticos y los métodos utilizados para detectarlas. Se tratan las fusiones como un tema dentro del perfilado molecular de tumores y se describe la biología y la metodología en lugar de ofrecer recomendaciones de pruebas o tratamientos.

Core questions

• ¿Cómo crean las translocaciones cromosómicas los genes de fusión?
• ¿Mediante qué mecanismos los genes de fusión impulsan el cáncer: proteína quimérica versus intercambio de promotor?
• ¿Por qué ciertas fusiones son características diagnósticas de tipos de tumores específicos?
• ¿Cómo se detectan las fusiones y cuáles son las ventajas de los enfoques citogenéticos, FISH y de secuenciación?

Key concepts

• Translocación recíproca
• Gen de fusión y proteína quimérica
• Secuestro de promotor o potenciador
• Activación constitutiva de quinasa
• Marcadores diagnósticos de fusión
• Punto de ruptura y compañero de fusión
• Detección mediante FISH, RT-PCR y secuenciación de ARN

Mechanisms

Cuando una ruptura de doble cadena en un cromosoma se repara incorrectamente al unirse a una ruptura en otro, la translocación resultante puede fusionar las secuencias codificantes de dos genes o mover un gen junto a un elemento regulador fuerte. Se observan dos mecanismos oncogénicos amplios. En el primero, se produce una proteína quimérica con actividad nueva o desregulada; por ejemplo, fusiones que unen un dominio quinasa a un compañero, causando una señalización constitutiva e independiente de ligando, como en la fusión EML4-ALK del cáncer de pulmón. En el segundo, una translocación coloca un gen, por lo demás normal, bajo el control de un promotor o potenciador activo, impulsando su sobreexpresión. Dado que la misma fusión se repite en un tipo de tumor determinado, sirve tanto como impulsor como como un marcador diagnóstico altamente específico, detectable mediante cariotipado, hibridación fluorescente in situ, PCR de transcripción inversa o secuenciación de ARN.

Clinical relevance

Los genes de fusión se encuentran entre los ejemplos más claros de cánceres definidos molecularmente y ocupan un lugar destacado tanto en el diagnóstico como en la justificación de la terapia dirigida, incluidos los agentes dirigidos a las fusiones de quinasas en diferentes tipos de tumores. Esta entrada explica la biología y la detección de las fusiones; caracteriza los mecanismos y la evidencia, y no constituye una base para seleccionar pruebas o tratamientos para un individuo.

Epidemiology

Las fusiones recurrentes definen una parte sustancial de las neoplasias hematológicas y los sarcomas de tejidos blandos, y se presentan como impulsores en subconjuntos de carcinomas comunes como el adenocarcinoma de pulmón. Ciertas fusiones están presentes en diversos tipos de tumores, apoyando agrupaciones definidas por fusión y agnósticas al tejido, mientras que grandes estudios genómicos continúan catalogando la prevalencia de fusiones en diferentes cánceres.

History

El vínculo entre la translocación cromosómica y el cáncer se estableció con el reconocimiento de un reordenamiento característico en la leucemia mieloide crónica y su fusión BCR-ABL, la primera fusión oncogénica definida molecularmente. Décadas posteriores identificaron fusiones recurrentes en leucemias, linfomas y sarcomas, y el descubrimiento de la fusión EML4-ALK en el cáncer de pulmón en 2007 extendió el paradigma a los tumores sólidos comunes. Estudios sobre la resistencia adquirida a la terapia dirigida, como en el caso de BCR-ABL, iluminaron aún más cómo evolucionan los cánceres impulsados por fusiones.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

¿Cómo causa cáncer una translocación cromosómica?

Una translocación puede crear un gen de fusión que codifica una proteína quimérica con actividad anormal, como una quinasa constitutivamente activa, o puede mover un gen junto a un promotor o potenciador fuerte que impulse su sobreexpresión; ambos pueden otorgar a la célula una ventaja de crecimiento.

¿Por qué los genes de fusión son útiles como marcadores diagnósticos?

Debido a que fusiones particulares se repiten en tipos de tumores específicos y rara vez se encuentran en otros lugares, la detección de una fusión característica puede ayudar a definir la identidad del tumor con alta especificidad, utilizando métodos como FISH, RT-PCR o secuenciación de ARN.