Recombinación Homóloga y Unión de Extremos No Homólogos

Una rotura de doble cadena secciona ambas hebras de la hélice del ADN y, si se repara incorrectamente, puede provocar la pérdida de material genético o reordenamientos cromosómicos. Las células reparan estas roturas por dos vías principales: la recombinación homóloga, que copia la secuencia de una plantilla homóloga intacta y es en gran medida libre de errores, y la unión de extremos no homólogos, que vuelve a unir directamente los extremos rotos y puede actuar en cualquier momento, aunque puede introducir pequeños cambios en la unión.

Definition

La recombinación homóloga (RH) repara las roturas de doble cadena utilizando una secuencia de ADN homóloga, típicamente la cromátida hermana, como plantilla para una resíntesis precisa, mientras que la unión de extremos no homólogos (NHEJ) las repara ligando directamente los extremos rotos con poca o ninguna necesidad de homología de secuencia.

Scope

Esta entrada compara las dos vías de reparación de roturas de doble cadena, incluyendo los pasos de cada una, el papel de la resección de extremos en la dirección de la elección de la vía, y la influencia de la fase del ciclo celular en qué vía predomina. Es una referencia mecanicista y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo repara cada vía una rotura de doble cadena?
• ¿Qué determina si una rotura se repara por recombinación o por unión de extremos?
• ¿Por qué la recombinación homóloga es generalmente precisa y la unión de extremos a veces no lo es?
• ¿Cómo influye el ciclo celular en la elección de la vía?

Key concepts

• Rotura de doble cadena
• Resección de extremos
• Plantilla homóloga (cromátida hermana)
• Invasión de hebra
• Ligación directa de extremos
• Elección de la vía dependiente del ciclo celular
• Reparación libre de errores versus propensa a errores
• Reordenamiento cromosómico

Mechanisms

La elección de la vía se determina en gran medida por si los extremos rotos son resecados. En la unión de extremos no homólogos, los extremos se unen y se procesan mínimamente para luego ligarse directamente; Lieber describe cómo esta vía puede operar a lo largo de todo el ciclo celular y es la ruta dominante en las células de mamíferos, a costa de alterar ocasionalmente la secuencia en la unión. En la recombinación homóloga, los extremos se resecan para exponer ADN de cadena sencilla, que luego invade una plantilla homóloga, generalmente la cromátida hermana, para iniciar una resíntesis precisa; Jasin y Rothstein detallan cómo el uso de una copia intacta de la secuencia hace que esta ruta sea en gran medida libre de errores. Branzei y Foiani explican por qué la elección está acoplada al ciclo celular: la recombinación homóloga se favorece en las fases S y G2 cuando una cromátida hermana está disponible como plantilla, mientras que la unión de extremos puede actuar cuando no hay tal plantilla presente.

Clinical relevance

Los componentes de la recombinación homóloga, incluidos BRCA1 y BRCA2, son supresores tumorales cuya pérdida se asocia con la predisposición hereditaria al cáncer y con la sensibilidad de los tumores a ciertos agentes dañinos para el ADN y agentes dirigidos; esta entrada describe estas asociaciones como un trasfondo mecanicista y no como una guía para el diagnóstico o tratamiento de ningún individuo.

History

La recombinación homóloga se comprendió por primera vez a través de estudios genéticos de la meiosis y la recombinación microbiana, y su papel en la reparación de roturas cromosómicas de doble cadena se estableció en levaduras y luego en células de mamíferos. Los componentes moleculares de la unión de extremos no homólogos se definieron en parte a través de mutantes radiosensibles e inmunodeficientes, ya que la vía también une las roturas generadas durante el reordenamiento de genes de anticuerpos, y las dos vías se situaron posteriormente dentro de la respuesta más amplia al daño del ADN.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

¿Por qué se considera que la recombinación homóloga es más precisa que la unión de extremos?

La recombinación homóloga copia la secuencia faltante de una plantilla homóloga intacta, generalmente la cromátida hermana, restaurando así la secuencia original, mientras que la unión de extremos no homólogos vuelve a unir directamente los extremos y puede añadir o eliminar algunos nucleótidos en la unión.

¿Cuándo utiliza la célula cada vía?

La recombinación homóloga se favorece en las fases S y G2 cuando una cromátida hermana está disponible como plantilla, mientras que la unión de extremos no homólogos puede operar a lo largo de todo el ciclo celular, incluso cuando no hay ninguna plantilla presente.