Daño y Mecanismos de Reparación del ADN
El ADN es alterado continuamente por errores de replicación y por agresiones químicas y físicas tanto internas como externas a la célula. Los mecanismos de daño y reparación del ADN son el conjunto de vías bioquímicas que detectan estas lesiones y las corrigen o desencadenan respuestas celulares como la detención del ciclo celular y la muerte celular. Juntos, mantienen la integridad del genoma a lo largo de las divisiones celulares y durante la vida de un organismo.
Definition
Los mecanismos de daño y reparación del ADN comprenden las vías celulares que reconocen las lesiones en el ADN, restauran la secuencia o estructura correcta cuando es posible y señalan el daño a la maquinaria del ciclo celular, preservando colectivamente la estabilidad del genoma.
Scope
Esta área orienta al lector sobre las principales clases de lesiones del ADN y las principales vías de reparación que las contrarrestan: reversión directa y reparación por escisión de lesiones en bases, reparación de malapareamientos de errores de replicación y las dos rutas para reparar roturas de doble cadena. También cubre el sistema de vigilancia, la respuesta al daño del ADN, que acopla la detección de lesiones a los puntos de control del ciclo celular y la apoptosis. Es una visión general de referencia de los mecanismos; los temas detallados se tratan en las entradas secundarias.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cuáles son las principales fuentes y tipos químicos de daño del ADN?
- ¿Cómo eligen las células entre distintas vías de reparación para diferentes lesiones?
- ¿Cómo se acopla la detección del daño a la detención del ciclo celular y a la muerte celular?
- ¿Por qué la falla en la reparación contribuye al cáncer, al envejecimiento y a las enfermedades hereditarias?
Key concepts
- Daño endógeno versus exógeno
- Reconocimiento de lesiones y elección de la vía
- Reversión directa y reparación por escisión
- Reparación de roturas de doble cadena
- Señalización de la respuesta al daño del ADN
- Puntos de control del ciclo celular
- Inestabilidad genómica
Key theories
- Mantenimiento del genoma y el origen multietapa del cáncer
- Los agentes endógenos y ambientales dañan constantemente el ADN, y una red de vías de reparación y respuesta al daño actúa como una barrera contra la acumulación de mutaciones; la pérdida de estas defensas es una ruta hacia la inestabilidad genómica y la carcinogénesis.
Mechanisms
Las lesiones del ADN surgen de la hidrólisis espontánea (depurinación y desaminación de citosina), oxidación, alquilación, errores de replicación y agentes exógenos como la luz ultravioleta y la radiación ionizante; Lindahl cuantificó cuán químicamente inestable es el ADN incluso en ausencia de agresión externa. Distintos sistemas de reparación abordan lesiones distintas: la reparación por escisión de bases elimina pequeñas modificaciones en las bases, la reparación por escisión de nucleótidos elimina aductos voluminosos que distorsionan la hélice, la reparación de malapareamientos corrige los malapareamientos base-base y los bucles de inserción/deleción dejados por la replicación, y las roturas de doble cadena se reparan mediante recombinación homóloga o unión de extremos no homólogos. Superpuesta a estas vías está la respuesta al daño del ADN, en la que las quinasas sensoras transmiten una señal a los efectores que detienen el ciclo celular, promueven la reparación o comprometen a la célula a la apoptosis si el daño es irreparable.
Clinical relevance
Los defectos en estas vías subyacen a una variedad de condiciones humanas, incluidos los síndromes de predisposición al cáncer, y las mismas vías determinan cómo los tumores responden a la terapia que daña el ADN; el área describe estas conexiones como un trasfondo para la evaluación de la evidencia, más que como una guía para el diagnóstico o tratamiento de cualquier individuo.
History
El campo se construyó durante la segunda mitad del siglo XX, desde el descubrimiento de la fotorreactivación y la reparación por escisión hasta la disección molecular de las principales vías. El reconocimiento de Lindahl de la inestabilidad química intrínseca del ADN replanteó la reparación como una necesidad constante en lugar de una respuesta ocasional, y las revisiones integradoras de Hoeijmakers y de Sancar y sus colegas unieron las vías separadas como un sistema coherente de mantenimiento del genoma. El Premio Nobel de Química de 2015 a Lindahl, Modrich y Sancar reconoció el estudio mecanicista de la reparación del ADN.
Key figures
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
- Stephen Jackson
- Jan Hoeijmakers
Related topics
- Tipos y Fuentes de Daño al ADN
- Reparación por Escisión de Nucleótidos y Reparación por Escisión de Bases
- Reparación de Desapareamientos y Fidelidad de la Replicación
- Recombinación Homóloga y Unión de Extremos No Homólogos
- Puntos de control del daño en el ADN y la vía p53
- Biología Molecular y Expresión Génica
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- sancar-2004
- jackson-bartek-2009
Frequently asked questions
- ¿Por qué la célula necesita tantas vías de reparación diferentes?
- Las diferentes lesiones tienen distinta química y geometría, por lo que la célula utiliza sistemas especializados: el daño pequeño en las bases es manejado por la reparación por escisión de bases, las distorsiones voluminosas por la reparación por escisión de nucleótidos, los malapareamientos de replicación por la reparación de malapareamientos, y las roturas de doble cadena por recombinación o unión de extremos.
- ¿Cómo se relaciona la reparación del ADN con el cáncer?
- Las vías de reparación actúan como una barrera contra la acumulación de mutaciones; cuando fallan, la inestabilidad genómica aumenta y puede contribuir al cáncer, razón por la cual los defectos de reparación hereditarios aumentan el riesgo de cáncer.