Bases moleculares de la patogénesis de enfermedades
Las bases moleculares de la patogénesis de enfermedades son el estudio de cómo las alteraciones a nivel de genes, proteínas y vías de señalización dan lugar a las anomalías estructurales y funcionales que definen una enfermedad. Vincula la lesión molecular (una mutación, un cambio epigenético, una proteína aberrante) con el fenotipo a nivel celular y tisular que observan los patólogos y clínicos, y proporciona el fundamento conceptual para la patología molecular.
Definition
La patogénesis molecular es la cadena de eventos moleculares —desde una alteración genética o epigenética causante, pasando por una función proteica y señalización perturbadas, hasta la disfunción celular y el cambio tisular que constituyen la enfermedad.
Scope
Esta área orienta al lector hacia los principales temas moleculares que se repiten en las enfermedades humanas: los genes cuya ganancia o pérdida impulsa el cáncer, los sistemas de mantenimiento del genoma cuyo fallo produce inestabilidad genética, los mecanismos reguladores y epigenéticos que controlan la expresión génica, y los síndromes hereditarios monogénicos y de predisposición al cáncer que revelan mecanismos patogénicos con particular claridad. Es una visión general de referencia; el tratamiento detallado se encuentra en los temas constituyentes.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo se traduce una lesión molecular en un gen o proteína en un fenotipo de enfermedad?
- ¿Qué clases de cambios moleculares (activación de oncogenes, pérdida de supresores tumorales, inestabilidad genómica, desregulación epigenética) se repiten en las enfermedades?
- ¿En qué se diferencian las mutaciones heredadas de las adquiridas (somáticas) en sus consecuencias patogénicas?
- ¿Cómo la comprensión del mecanismo molecular informa la clasificación y el descubrimiento de biomarcadores?
Key concepts
- Mutaciones conductoras (driver) versus mutaciones pasajeras (passenger)
- Alteración de la línea germinal versus somática
- Relación genotipo-fenotipo
- Lesiones de pérdida de función y de ganancia de función
- Desregulación de la vía de señalización
- Clasificación molecular de enfermedades
Key theories
- Características distintivas del cáncer
- Hanahan y Weinberg propusieron que los diversos genotipos de las células cancerosas convergen en un pequeño conjunto de capacidades funcionales adquiridas —señalización proliferativa sostenida, evasión de supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, inmortalidad replicativa, angiogénesis e invasión/metástasis—, proporcionando un marco organizativo para la patogénesis molecular de la malignidad.
- Mutación somática y paisajes genómicos del cáncer
- La secuenciación a gran escala redefinió el cáncer como una enfermedad del genoma en la que un número relativamente pequeño de alteraciones 'conductoras' (driver) entre muchos cambios 'pasajeros' (passenger) confieren una ventaja de crecimiento selectiva, distinguiendo las mutaciones que causan la enfermedad de las incidentales.
Mechanisms
La enfermedad surge cuando una alteración molecular cambia la cantidad, estructura o regulación de un producto génico de una manera que perturba la función celular. Los cambios activadores en protooncogenes y los cambios inactivadores en genes supresores de tumores impulsan la proliferación incontrolada; el fallo de los sistemas de reparación del ADN y de mantenimiento del genoma acelera la acumulación de dichos cambios; la desregulación epigenética silencia o activa genes sin alterar la secuencia; y las mutaciones heredadas pueden predisponer a la enfermedad en tejidos completos. A través de estas vías, el principio común es que una lesión molecular definible se propaga a través de redes de señalización para producir el fenotipo celular y tisular reconocido como enfermedad.
Clinical relevance
La comprensión de la patogénesis molecular subyace a la clasificación molecular de tumores y trastornos hereditarios, la selección racional de biomarcadores y la interpretación de las pruebas genéticas en patología y medicina de laboratorio. Esta entrada describe cómo los mecanismos moleculares generan fenotipos de enfermedad con fines educativos y de referencia; no es una guía para el diagnóstico o tratamiento de ningún individuo.
History
La patología molecular surgió a medida que las técnicas de biología molecular —ADN recombinante, secuenciación y, posteriormente, genómica de alto rendimiento— se aplicaron al antiguo proyecto patológico de explicar la enfermedad. La articulación de las características distintivas del cáncer (2000, actualizado en 2011) y el mapeo de los paisajes genómicos del cáncer (2013) consolidaron una visión de la patogénesis centrada en el mecanismo que ahora abarca tanto la oncología como las enfermedades hereditarias.
Key figures
- Robert Weinberg
- Douglas Hanahan
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
Related topics
Seminal works
- hanahan-weinberg-2000
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- ¿Qué significa 'bases moleculares de la enfermedad'?
- Se refiere a los cambios subyacentes a nivel genético, epigenético y proteico que causan las anomalías celulares y tisulares observadas en una enfermedad, conectando una lesión molecular con el fenotipo observado.
- ¿En qué se diferencia una mutación de la línea germinal de una mutación somática?
- Una mutación de la línea germinal se hereda y está presente en cada célula, por lo que puede predisponer a un individuo completo a la enfermedad, mientras que una mutación somática se adquiere en células particulares durante la vida y se limita a sus descendientes.