Daño del ADN y vías de reparación

Las lesiones que amenazan constantemente el genoma y las vías enzimáticas dedicadas que reconocen, extirpan y resintetizan el ADN dañado para mantener intacta la secuencia.

Definition

Las vías de reparación del ADN son los sistemas enzimáticos que detectan clases específicas de lesiones o desajustes del ADN y restauran la secuencia original, generalmente eliminando la región dañada y resintetizándola utilizando la hebra complementaria o una plantilla homóloga.

Scope

Este tema examina los principales tipos de daño del ADN —modificaciones de bases, sitios abásicos, aductos voluminosos, desajustes y roturas de hebra— y las vías de reparación asociadas a cada uno: reversión directa, reparación por escisión de bases, reparación por escisión de nucleótidos, reparación de desajustes y reparación de roturas de doble hebra mediante recombinación homóloga y unión de extremos no homólogos. Trata la lógica y los pasos de cada vía, no el manejo clínico de los trastornos por deficiencia de reparación.

Core questions

• ¿Cuáles son los principales tipos de daño del ADN y de dónde provienen?
• ¿Cómo empareja una célula cada tipo de lesión con la vía de reparación correcta?
• ¿Cómo se eliminan y reemplazan las bases individuales dañadas sin perder información?
• ¿Cómo se reparan las roturas de doble hebra, las lesiones más peligrosas?

Key theories

Vías de reparación específicas para lesiones

Las células mantienen varias vías especializadas, cada una ajustada a una clase de daño —reparación por escisión de bases para pequeñas lesiones de bases, reparación por escisión de nucleótidos para aductos voluminosos que distorsionan la hélice y reparación de desajustes para errores de replicación— de modo que la maquinaria apropiada sea reclutada para cada lesión.

Restauración dirigida por plantilla

Debido a que el ADN es de doble hebra, la mayoría de las reparaciones eliminan el segmento dañado de una hebra y utilizan la hebra complementaria intacta (o, para las roturas, un dúplex homólogo) como plantilla para restaurar la secuencia correcta.

Mechanisms

En la reparación por escisión de bases, una ADN glicosilasa elimina una base dañada, una endonucleasa escinde un hueco, y la polimerasa y la ligasa lo rellenan y sellan. La reparación por escisión de nucleótidos reconoce distorsiones voluminosas, escinde un oligonucleótido corto que contiene la lesión y resintetiza el hueco. La reparación de desajustes detecta desajustes post-replicativos, identifica y elimina la hebra recién sintetizada y la resintetiza. Las roturas de doble hebra se reparan mediante recombinación homóloga, que copia la información faltante de un dúplex hermano, o mediante unión de extremos no homólogos, que liga directamente los extremos rotos.

Clinical relevance

Los defectos heredados en estas vías causan trastornos caracterizados por sensibilidad a mutágenos y un riesgo elevado de cáncer, y muchas terapias contra el cáncer explotan las deficiencias de reparación tumoral; esta entrada enmarca tales vínculos como significancia y no proporciona orientación diagnóstica o de tratamiento.

History

A finales del siglo XX, los bioquímicos diseccionaron las distintas vías de reparación que ahora son estándar en los libros de texto —escisión de bases, escisión de nucleótidos y reparación de desajustes— un trabajo reconocido con el Premio Nobel de Química de 2015 a Lindahl, Sancar y Modrich por sus estudios mecanísticos de la reparación del ADN.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

¿Por qué las roturas de doble hebra son especialmente peligrosas?

Ambas hebras se cortan a la vez, por lo que no hay una hebra complementaria intacta cerca para servir de plantilla para la reparación; una reparación incorrecta puede causar grandes deleciones o reordenamientos cromosómicos.

¿Cómo sabe la reparación de desajustes qué base es incorrecta?

Se dirige a la hebra recién sintetizada, que lleva señales transitorias que la distinguen de la plantilla, por lo que se conserva la base correcta original.