Tipos y Fuentes de Daño al ADN

El daño al ADN es cualquier cambio en la estructura química del ADN que se desvía de su estado normal e intacto. Surge tanto de agentes dentro de la célula, como las especies reactivas de oxígeno y la inestabilidad inherente de la molécula de ADN, como de agentes externos, como la luz ultravioleta, la radiación ionizante y los mutágenos químicos. Clasificar las lesiones por su química y origen explica por qué las células necesitan varias vías de reparación distintas.

Definition

El daño al ADN se refiere a alteraciones químicas o estructurales del ADN, incluyendo bases modificadas o faltantes, sitios abásicos, roturas de cadena sencilla y doble, y entrecruzamientos inter- o intracatenarios, generadas por procesos endógenos o por agentes físicos y químicos exógenos.

Scope

Esta entrada examina las principales categorías de lesiones del ADN, desde modificaciones de bases y sitios abásicos hasta roturas de cadena sencilla y doble y entrecruzamientos, y las fuentes endógenas y exógenas que las producen. Considera el daño como la entrada al sistema de reparación; las vías que eliminan estas lesiones se tratan en entradas relacionadas.

Core questions

• ¿Qué tipos químicos de lesión puede sufrir el ADN?
• ¿Qué fuentes son endógenas y cuáles exógenas?
• ¿Con qué frecuencia ocurre el daño espontáneo e intrínseco del ADN?
• ¿Por qué el tipo de lesión determina qué vía de reparación se activa?

Key concepts

• Daño endógeno
• Daño exógeno
• Lesiones oxidativas de bases
• Depurinación y desaminación
• Alquilación
• Dímeros de pirimidina
• Roturas de cadena sencilla y doble
• Entrecruzamientos intercatenarios

Key theories

Inestabilidad química intrínseca del ADN

El ADN no es químicamente inerte: la hidrólisis espontánea causa depurinación y desaminación a tasas apreciables, por lo que una fracción sustancial del daño surge de la propia inestabilidad de la molécula en lugar de agentes externos, haciendo de la reparación un requisito continuo.

Mechanisms

El daño endógeno incluye la pérdida hidrolítica de bases (depurinación) y la desaminación de citosina a uracilo, lesiones oxidativas como la 8-oxoguanina generada por especies reactivas de oxígeno del metabolismo, y errores de replicación; Lindahl demostró que estas reacciones espontáneas ocurren con la frecuencia suficiente para amenazar la integridad del genoma por sí solas. Las fuentes exógenas añaden más lesiones: la luz ultravioleta produce dímeros de pirimidina de ciclobutano y fotoproductos 6-4 que distorsionan la hélice, la radiación ionizante produce roturas de cadena, incluyendo roturas de doble cadena, y los agentes químicos producen bases alquiladas, aductos voluminosos y entrecruzamientos. Debido a que estas lesiones difieren en química y en cuánto distorsionan la doble hélice, son reconocidas y procesadas por diferentes sistemas de reparación, razón por la cual el tipo y la fuente del daño son el principio organizador para el resto del área.

Clinical relevance

El espectro de daño al ADN subyace a los efectos mutagénicos y carcinogénicos de agentes como el humo del tabaco, la exposición ultravioleta y la radiación ionizante, y la inducción deliberada de daño es la base de la radioterapia y muchas quimioterapias; esta entrada describe esas relaciones como un trasfondo mecanicista y no como un consejo sobre exposición o tratamiento para ningún individuo.

History

Los primeros trabajos trataron la mutación principalmente como una respuesta a mutágenos externos, pero el reconocimiento de que el ADN se degrada espontáneamente redefinió el daño como un proceso interno inevitable. La síntesis de Lindahl de 1993 sobre las tasas de degradación hidrolítica y oxidativa estableció la escala del daño endógeno, y revisiones integradoras posteriores situaron el catálogo completo de lesiones y sus fuentes dentro del marco de mantenimiento del genoma.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

¿Procede la mayor parte del daño al ADN del medio ambiente?

No. Una gran parte del daño al ADN es endógeno, surgiendo de la inestabilidad química del propio ADN y de las especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo normal, además de agentes exógenos como la luz ultravioleta y la radiación.

¿Por qué se consideran especialmente peligrosas las roturas de doble cadena?

Una rotura de doble cadena secciona ambas cadenas de la hélice a la vez, por lo que no hay una cadena complementaria intacta de la que copiar en ese sitio; si se repara incorrectamente, puede causar reordenamientos cromosómicos, razón por la cual vías especializadas se encargan de ello.