Antimykotische und antivirale Resistenzen

Antimykotische und antivirale Resistenzen bezeichnen den Verlust der Empfindlichkeit von Pilzen und Viren gegenüber den zu ihrer Behandlung eingesetzten Medikamenten. Sie stellen den nicht-bakteriellen Aspekt der antimikrobiellen Resistenz dar: Da antimykotische und antivirale Mittel in der Medizin und, bei einigen Verbindungen, in der Landwirtschaft immer häufiger eingesetzt werden, entwickeln Pilz- und Viruspopulationen Mechanismen, die die Arzneimittelwirkung abschwächen oder aufheben. Dies verringert die ohnehin schon begrenzten Behandlungsmöglichkeiten für invasive Pilzerkrankungen und chronische Virusinfektionen.

Definition

Antimykotische und antivirale Resistenzen beziehen sich auf genetisch oder phänotypisch bedingte Reduktionen der Empfindlichkeit von Pilz- oder Virusorganismen gegenüber antimykotischen oder antiviralen Wirkstoffen, sodass die im Wirt erreichbaren Wirkstoffkonzentrationen den Erreger nicht mehr zuverlässig hemmen.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die Resistenz in zwei unterschiedlichen mikrobiellen Welten ein, die einen konzeptuellen Rahmen mit der bakteriellen Resistenz teilen, sich aber biologisch unterscheiden. Er behandelt Azol-resistente Candida und die molekularen Mechanismen der antimykotischen Resistenz auf der Pilzseite sowie die Resistenz gegenüber antiviralen Medikamenten bei Influenza und HIV auf der Virusseite. Das Thema wird als Referenzfeld innerhalb der antimikrobiellen Resistenz und Mikrobiologie behandelt, nicht als Leitfaden zur Auswahl oder Dosierung von Therapien.

Sub-topics

• Mechanismen der Antimykotika-Resistenz
• Antivirale Resistenz bei Influenza und HIV
• Azolresistente Candida-Spezies

Core questions

• Inwiefern ähneln und unterscheiden sich antimykotische und antivirale Resistenzen von der bakteriellen antimikrobiellen Resistenz?
• Welche Selektionsdrücke – klinische und, bei Pilzen, landwirtschaftliche – treiben die Entstehung von Resistenzen voran?
• Warum sind begrenzte Medikamentenklassen und gemeinsame molekulare Ziele für Pilz- und Virusinfektionen besonders folgenschwer?

Key concepts

• Veränderung des Wirkstoffziels
• Wirkstoffausstrom
• Ziel-Überexpression
• Selektionsdruck durch antimikrobiellen Einsatz
• Kreuzresistenz innerhalb einer Medikamentenklasse
• Minimale Hemmkonzentration und klinische Grenzwerte
• Genotypische Resistenztestung für Viren
• Begrenztes antimykotisches und antivirales Armamentarium

Mechanisms

Resistenz entsteht durch dieselben grundlegenden Strategien in verschiedenen mikrobiellen Reichen, jedoch durch reichsspezifische Biologie. Bei Pilzen sind die dominanten Wege die Veränderung oder Überexpression des Wirkstoffziels (bei Azolen das Ergosterol-Biosynthese-Enzym Erg11/Cyp51) und ein erhöhter Wirkstoffausstrom durch Membrantransporter; Echinocandin-Resistenz resultiert aus Mutationen in den FKS-Genen, die das Glucan-Synthase-Ziel kodieren (Fisher 2018; Perlin 2017). Bei Viren erzeugt die fehleranfällige Replikation diverse Quasispezies, und der Medikamentendruck selektiert Varianten, die Resistenzmutationen im Zielenzym oder -protein tragen – zum Beispiel Neuraminidase- oder Polymerase-Veränderungen bei Influenza und Reverse-Transkriptase-, Protease- oder Integrase-Veränderungen bei HIV (De Clercq 2016). Da antimykotische und antivirale Wirkstoffe auf eine kleine Anzahl konservierter Ziele wirken, führt die Resistenz gegen ein Mitglied einer Klasse häufig zu Kreuzresistenzen gegen andere.

Clinical relevance

Resistenzen bei Pilzen und Viren sind von Bedeutung, da die Behandlungsmöglichkeiten von vornherein begrenzt sind: Es existieren nur eine Handvoll antimykotischer Klassen, und mehrere chronische Virusinfektionen erfordern eine lebenslange suppressive Therapie. Wenn Resistenzen auftreten, stehen Klinikern möglicherweise toxischere, weniger wirksame oder keine alternativen Wirkstoffe mehr zur Verfügung. Dieser Bereich beschreibt, wie solche Resistenzen entstehen und nachgewiesen werden; er charakterisiert das Problem auf Populations- und mechanistischer Ebene und ist keine Quelle für diagnostische oder therapeutische Empfehlungen für einzelne Patienten.

Epidemiology

Invasive Pilzinfektionen wie die Candidämie sind mit einer hohen Mortalität verbunden, und das Aufkommen Azol-resistenter und intrinsisch resistenter Spezies hat ihre Epidemiologie neu geformt (Kullberg 2015; Perlin 2017). Antimykotische Resistenz wird zunehmend als „One Health“-Problem erkannt, wobei die Exposition gegenüber Azolen in der Landwirtschaft mit resistentem Aspergillus in Verbindung gebracht wird (Fisher 2018). Auf der viralen Seite prägen übertragene und erworbene Arzneimittelresistenzen die globale Reaktion auf HIV und die Überwachung von Influenza-Antiviralia (De Clercq 2016).

History

Die antivirale und antimykotische Chemotherapie entwickelte sich später als die antibakterielle Therapie, und Resistenzen wurden bald nach der breiten Einführung jeder neuen Klasse dokumentiert. Die Ausweitung der Triazol-Antimykotika ab den 1990er Jahren, die Einführung der Echinocandine in den 2000er Jahren und die aufeinanderfolgenden Wellen antiviraler Medikamente im letzten halben Jahrhundert brachten jeweils eigene Resistenzphänotypen mit sich, was die Konsolidierung der antimykotischen und antiviralen Resistenz als anerkannte Bestandteile der umfassenderen Agenda zur antimikrobiellen Resistenz vorantrieb (De Clercq 2016; Fisher 2018).

Debates

In welchem Maße treibt der landwirtschaftliche Azol-Einsatz die klinische antimykotische Resistenz voran?

Die Umweltbelastung durch landwirtschaftliche Azol-Fungizide wird mit dem Auftreten Azol-resistenter Pilze in Verbindung gebracht, die dann Menschen infizieren. Die Quantifizierung dieses Beitrags im Verhältnis zum klinischen Medikamenteneinsatz bleibt jedoch eine aktive Frage, die im Rahmen einer „One Health“-Perspektive gestellt wird.

Key figures

• David S. Perlin
• Matthew C. Fisher
• Erik De Clercq
• Bart Jan Kullberg

Seminal works

• fisher-2018
• perlin-2017
• declercq-2016
• kullberg-2015

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich die antimykotische und antivirale Resistenz von der Antibiotikaresistenz?

Das Konzept ist dasselbe – der Verlust der Medikamentenempfindlichkeit unter Selektionsdruck –, aber die Biologie unterscheidet sich. Pilze sind Eukaryoten mit eigenen Wirkstoffzielen wie der Ergosterolsynthese und der Glucansynthase, während Viren von Wirtszellen abhängig sind und sich als Quasispezies schnell entwickeln. Daher unterscheiden sich die Resistenzmechanismen und die diagnostischen Werkzeuge von denen, die für Bakterien verwendet werden.

Warum wird die nicht-bakterielle Resistenz als besonders schwerwiegend angesehen?

Da die Anzahl der antimykotischen und antiviralen Medikamentenklassen gering ist und mehrere Erkrankungen eine langwierige oder lebenslange Therapie erfordern, kann der Verlust selbst einer Option die zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen oder chronischer Virusinfektionen verfügbaren Optionen erheblich einschränken.