Mechanismen der Antimykotika-Resistenz

Antimykotika-Resistenzmechanismen sind die molekularen und zellulären Strategien, mit denen Pilze der Wirkung von Antimykotika entgehen. Da die wichtigsten Antimykotika-Klassen auf eine kleine Gruppe konservierter Ziele wirken – Ergosterol und dessen Biosynthese, die Glucansynthase der Pilzzellwand und die Nukleinsäuresynthese – entsteht Resistenz typischerweise durch Veränderung dieser Ziele, Erhöhung ihrer Produktion oder Abpumpen des Medikaments aus der Zelle.

Definition

Antimykotika-Resistenzmechanismen sind die erblichen oder adaptiven Veränderungen – einschließlich Zielenzymmutation, Zielüberexpression, Medikamenten-Efflux und Biofilm-assoziierter Toleranz –, die die Anfälligkeit von Pilzen gegenüber Antimykotika reduzieren.

Scope

Dieses Thema erläutert die wichtigsten biochemischen und genetischen Wege zur Antimykotika-Resistenz, geordnet nach Medikamentenklasse, und wie diese mit dem begrenzten antimykotischen Arsenal zusammenhängen. Es handelt sich um eine mechanismenfokussierte mikrobiologische Referenz. Ein separat verfasster Knotenpunkt zu Antimykotika-Resistenzmechanismen innerhalb des mykologischen Unterfeldes ist als Nachbar verknüpft; dieser Eintrag rahmt dieselben Mechanismen innerhalb des Bereichs der antimikrobiellen Resistenz ein.

Core questions

• Wie wird jede wichtige Antimykotika-Klasse resistent?
• Warum treten Zielveränderung, Zielüberexpression und Efflux als wiederkehrende Themen über Medikamentenklassen hinweg auf?
• Was ist der Unterschied zwischen Resistenz, Toleranz und Persistenz bei Pilzen?

Key concepts

• ERG11/Cyp51 Zielmutation und Überexpression (Azole)
• Medikamenten-Effluxpumpen (ABC- und MFS-Transporter)
• FKS-Genmutationen (Echinocandine)
• Reduzierter Ergosterol-Gehalt (Polyene)
• Verlust der Flucytosin-Aktivierung oder -Aufnahme
• Biofilm-assoziierte Toleranz
• Kreuzresistenz und Multiresistenz
• Umweltbedingte Selektion von Resistenzen

Mechanisms

Bei Azolen entsteht Resistenz hauptsächlich durch Punktmutationen und Überexpression von ERG11 (das die Ziel-Lanosterol-14-alpha-Demethylase, Cyp51, kodiert), zusammen mit einer Hochregulierung von ABC- und MFS-Efflux-Transportern, die die intrazellulären Medikamentenspiegel senken (Perlin 2017). Bei Echinocandinen wird die Resistenz durch Mutationen in den FKS1/FKS2-Genen angetrieben, die das Beta-1,3-Glucan-Synthase-Ziel kodieren. Polyen-Resistenz ist vergleichsweise selten und ist mit reduziertem oder verändertem Ergosterol in der Membran, dem Polyen-bindenden Sterol, assoziiert. Flucytosin-Resistenz folgt dem Verlust der Enzyme, die das Medikament aufnehmen oder aktivieren. Biofilme fügen eine Schicht phänotypischer Toleranz hinzu, die unabhängig von diesen genetischen Veränderungen ist. Bei Aspergillus fumigatus illustrieren charakteristische Cyp51A-Mutationen, die mit der Exposition gegenüber Azolen in der Umwelt verbunden sind, wie die Selektion außerhalb der Klinik die klinische Resistenz formen kann (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

Das Verständnis von Resistenzmechanismen ist die Grundlage für Empfindlichkeitstests, Überwachung und die Interpretation von Behandlungsrichtlinien, da der vorhandene Mechanismus bestimmt, welche Medikamentenklassen aktiv bleiben (Patterson 2016; Perlin 2017). Dieser Eintrag erklärt diese Mechanismen als Referenz; er bietet keine Dosierungs- oder individualisierte Behandlungsberatung.

Epidemiology

Die klinische Auswirkung dieser Mechanismen ist am deutlichsten bei Azol-resistentem Aspergillus fumigatus und bei Echinocandin- und Azol-Resistenz unter Candida-Spezies sichtbar, wobei die Exposition gegenüber Azolen in der Umwelt als treibende Kraft für resistente Schimmelpilzinfektionen anerkannt wird (Fisher 2018; Verweij 2016). Die geringe Anzahl an Antimykotika-Klassen macht jeden Resistenzmechanismus unverhältnismäßig folgenschwer (Roemer 2014).

History

Als Triazole und später Echinocandine in den klinischen Einsatz kamen, wurde die molekulare Basis der Resistenz gegen jede Klasse schrittweise definiert – Zielmutationen und Efflux für Azole, FKS-Mutationen für Echinocandine – und die Entdeckung umweltselektierter Azol-Resistenz bei Aspergillus fumigatus definierte die Antimykotika-Resistenz als ein „One Health“-Problem neu (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

Selektiert der Einsatz von Azolen in der Umwelt klinisch wichtige Resistenzmechanismen?

Cyp51A-vermittelte Azol-Resistenz bei Aspergillus fumigatus wurde mit landwirtschaftlichen Azol-Fungiziden in Verbindung gebracht, was eine Debatte darüber auslöst, wie stark die Umweltselektion im Vergleich zur In-Host-Selektion während der Therapie zur klinischen Resistenz beiträgt.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

Was ist der häufigste Mechanismus der Azol-Resistenz bei Pilzen?

Resistenz gegen Azole ist am häufigsten auf Mutationen und Überexpression des Zielenzyms ERG11/Cyp51 zusammen mit erhöhtem Medikamenten-Efflux zurückzuführen, was zusammen die Wirksamkeit des Medikaments bei der Hemmung der Ergosterol-Synthese reduziert.

Wie unterscheidet sich dieser Knotenpunkt von dem Mykologie-Knotenpunkt mit einem ähnlichen Namen?

Ein separater Knotenpunkt zu Antimykotika-Resistenzmechanismen befindet sich unter dem Unterfeld Mykologie; dieser Knotenpunkt behandelt dieselben Mechanismen, ist aber im Bereich der antimikrobiellen Resistenz angesiedelt und als Nachbar mit diesem verknüpft, anstatt ihn zu duplizieren.