Resistenz und virale Flucht vor Antiviralia

Viren replizieren sich schnell und, insbesondere RNA-Viren, mutieren häufig, sodass ein Medikament, das den Großteil einer viralen Population unterdrückt, seltene Varianten selektieren kann, die es überleben. Antivirale Resistenz ist das Ergebnis dieser Selektion: genetische Veränderungen im Zielprotein des Virus, die die Bindung oder Wirkung eines Medikaments reduzieren und es dem Virus ermöglichen, der Therapie zu entgehen.

Definition

Antivirale Resistenz ist eine vererbbare Reduktion der Empfindlichkeit eines Virus gegenüber einem Medikament, die entsteht, wenn Mutationen im Zielprotein des Medikaments dessen Bindung oder Aktivität verringern und dann durch die fortgesetzte Medikamentenexposition selektiert werden, wodurch die resistente Variante trotz Behandlung replizieren kann.

Scope

Dieses Thema behandelt, warum und wie Viren Resistenzen gegen Antiviralia entwickeln – die Rolle von viralen Mutationsraten und Populationsdiversität, resistenzassoziierte Mutationen in Wirkstoffzielen, die genetische Barriere gegen Resistenz und Strategien wie die Kombinationstherapie, die die Flucht einschränken. Es erklärt die Biologie der Resistenz, nicht wie eine resistente Infektion bei einem Patienten zu behandeln ist.

Core questions

• Warum sind Viren, insbesondere RNA-Viren, anfällig für die Entwicklung von Resistenzen?
• Wie reduzieren resistenzassoziierte Mutationen die Wirkung eines Medikaments?
• Was ist die genetische Barriere gegen Resistenz und warum unterscheidet sie sich zwischen Medikamenten?
• Wie begrenzt die Kombinationstherapie die Entstehung von Resistenzen?
• Was sind die Fitnesskosten von Resistenzmutationen?

Key concepts

• Virale Mutationsrate und Quasispezies-Diversität
• Resistenzassoziierte Mutationen
• Selektion unter Medikamentendruck
• Genetische Barriere gegen Resistenz
• Kombinations-(Multi-Medikamenten-)Therapie
• Fitnesskosten der Resistenz
• Kreuzresistenz innerhalb einer Medikamentenklasse
• Reassortment bei segmentierten Viren

Mechanisms

Fehleranfällige virale Polymerasen erzeugen eine diverse Population (eine Quasispezies), in der Varianten mit Mutationen im Ziel eines Medikaments bereits existieren können. Die Medikamentenexposition selektiert dann diese Varianten, die sich ausbreiten, während die anfällige Mehrheit unterdrückt wird. Die genetische Barriere eines Medikaments spiegelt wider, wie viele Mutationen erforderlich sind, um ihm zu entgehen; Kombinationsregime erhöhen diese Barriere, da ein Virus gleichzeitig Resistenzen gegen mehrere Wirkstoffe erwerben muss, das Prinzip hinter der effektiven HIV-Therapie, wie von Arts und Hazuda (2012) beschrieben. De Clercq und Li (2016) weisen auf Resistenz als wiederkehrende Grenze über antivirale Klassen hinweg hin, und die Resistenz gegen Neuraminidase-Inhibitoren wie Oseltamivir (getestet von Nicholson et al., 2000) illustriert die Flucht bei Influenza. Bei segmentierten Viren bietet die Reassortment einen zusätzlichen Weg zu neuen Genotypen, die Resistenzen tragen können, wie von McDonald et al. (2016) zusammengefasst. Resistenzmutationen sind oft mit Fitnesskosten verbunden, sodass resistente Varianten in Abwesenheit des Medikaments möglicherweise weniger effizient replizieren.

Clinical relevance

Resistenz ist ein Hauptgrund, warum eine antivirale Therapie versagen kann, und eine wichtige Begründung für Kombinationsregime und Resistenztests; ihr Verständnis ist wesentlich, um zu interpretieren, warum einige Behandlungen ihre Wirkung verlieren. Dieser Eintrag erklärt die biologische Grundlage der Resistenz und ist keine Anleitung zur Auswahl oder zum Wechsel der Therapie, was eine klinische Beurteilung erfordert.

History

Resistenz entwickelte sich in der HIV-Ära zu einer entscheidenden Herausforderung, wo die Monotherapie durch Fluchtmutationen schnell zunichtegemacht wurde, bis Kombinationsregime die genetische Barriere erhöhten, eine Geschichte, die von Arts und Hazuda (2012) erzählt wird. Ähnliche Dynamiken bei Influenza und anderen Viren, die zusammen mit den zugelassenen Medikamenten von De Clercq und Li (2016) katalogisiert wurden, etablierten die Resistenzüberwachung als dauerhaftes Merkmal der antiviralen Praxis.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

Warum entwickeln Viren Resistenzen gegen antivirale Medikamente?

Viren replizieren sich schnell und mutieren häufig, sodass seltene Varianten mit Veränderungen im Ziel des Medikaments die Behandlung überleben und sich dann vermehren können, während das Medikament die anfällige Mehrheit unterdrückt, wodurch die resistente Variante dominant wird.

Wie verlangsamt die Kombinationstherapie die Resistenzentwicklung?

Die Verwendung mehrerer Medikamente mit unterschiedlichen Zielen bedeutet, dass das Virus gleichzeitig Resistenzen gegen alle erwerben müsste, was weitaus unwahrscheinlicher ist als die Entwicklung einer Resistenz gegen ein einzelnes Medikament.