Resistenzmechanismen bei eukaryotischen Pathogenen

Eukaryotische Pathogene – Pilze und Parasiten – entwickeln Resistenzen gegen die Medikamente, die gegen sie eingesetzt werden, auf den gleichen breiten Wegen wie andere Mikroben: durch Veränderung des Wirkstoffziels, Entfernung oder Entgiftung des Medikaments oder Amplifikation des Zielwegs. Da die nutzbaren Medikamentenklassen wenige sind, stellt die Resistenz bei Pilzen und Parasiten eine besonders ernste Einschränkung der Therapie dar und wird zunehmend als globales Problem für die Gesundheit und die Ernährungssicherheit anerkannt.

Definition

Resistenz bei eukaryotischen Pathogenen ist die vererbbare Verringerung der Empfindlichkeit eines Pilz- oder Parasitenorganismus gegenüber einem Medikament, die aus Veränderungen wie Zielortmutation oder Überexpression, erhöhtem Medikamenten-Efflux, reduzierter Aufnahme oder Aktivierung sowie Umgehung oder Amplifikation des Zielwegs resultiert.

Scope

Das Thema untersucht die allgemeinen Mechanismen, durch die Pilze und Parasiten resistent gegen Antimykotika und Antiparasitika werden, wobei die Azol- und Echinocandin-Resistenz bei Pilzen sowie die Antimalaria-Resistenz als Hauptbeispiele dienen. Es behandelt Resistenz als biologisches und pharmakologisches Phänomen. Es bietet keine Behandlungs-, Empfindlichkeitstest-Interpretations- oder Dosierungsanleitungen für Einzelfälle.

Core questions

• Welche molekularen Wege führen zur Resistenz bei Pilzen und Parasiten?
• Wie tragen Zielmutation und Medikamenten-Efflux zur antimykotischen Resistenz bei?
• Warum ist das Auftreten von antimykotischer und antimalaria-Resistenz ein globales Problem?

Key concepts

• Zielortmutation (z.B. ERG11/CYP51 bei Azol-Resistenz, FKS bei Echinocandin-Resistenz)
• Ziel-Überexpression und Signalweg-Amplifikation
• Medikamenten-Effluxpumpen
• Reduzierte Aufnahme oder beeinträchtigte intrazelluläre Aktivierung
• Stressreaktionen und Toleranz als Vorläufer der Resistenz
• Umweltbedingte Selektion von Resistenzen
• Resistenz als Einschränkung angesichts weniger Medikamentenklassen

Mechanisms

Bei Pilzen entsteht die Azol-Resistenz häufig durch Mutationen im Zielgen ERG11/CYP51, die die Medikamentenbindung reduzieren, durch Überexpression dieses Ziels und durch Hochregulierung von Effluxpumpen, die die intrazelluläre Medikamentenkonzentration senken; die Echinocandin-Resistenz entsteht typischerweise durch Mutationen in den FKS-Genen, die das Glucan-Synthase-Ziel kodieren. Stressreaktionswege können eine Medikamententoleranz verleihen, die einen Ansatzpunkt für die Entwicklung von Resistenzen bietet. Bei Parasiten ist die Antimalaria-Resistenz wiederholt durch Veränderungen entstanden, die die Medikamentenakkumulation oder die Reaktion des Parasiten beeinflussen, wobei eine reduzierte Artemisinin-Empfindlichkeit als verlangsamte Parasiten-Clearance manifest wird. Bei eukaryotischen Pathogenen sind die wiederkehrenden Wege ein verändertes oder amplifiziertes Ziel, eine reduzierte effektive Medikamentenexposition (Efflux, Aufnahme, Aktivierung) und eine Umgehung des Signalwegs, wobei die Selektion durch Medikamentendruck in klinischen und, bei einigen Pilzen, in Umweltbedingungen angetrieben wird.

Clinical relevance

Resistenz schränkt die ohnehin begrenzten therapeutischen Optionen für invasive Pilzinfektionen und Malaria ein, wodurch ihre Erkennung und die verantwortungsvolle Nutzung bestehender Medikamente wichtig für die Erhaltung der Wirksamkeit sind. Dieser Eintrag erläutert die Biologie der Resistenz zu Bildungszwecken und gibt keine Anleitung zur Behandlung resistenter Infektionen bei einzelnen Patienten.

Epidemiology

Antimykotische Resistenz wurde bei mehreren Pathogenen und in verschiedenen Umgebungen berichtet und gilt als aufkommende Bedrohung für die menschliche Gesundheit und die Ernährungssicherheit, während die Antimalaria-Resistenz – insbesondere die reduzierte Artemisinin-Empfindlichkeit, die zuerst in Südostasien dokumentiert wurde – ein wiederkehrendes Hindernis für die Malariakontrolle darstellt.

History

Resistenz hat die antiparasitäre und antimykotische Therapie während ihrer gesamten Geschichte begleitet, von aufeinanderfolgenden Wellen der Antimalaria-Resistenz, die ältere Medikamente obsolet machten, bis zur Ausbreitung Azol-resistenter Pilze. Die Dokumentation einer reduzierten Artemisinin-Empfindlichkeit in den späten 2000er Jahren und die wachsende Erkenntnis einer umweltbedingten antimykotischen Resistenz haben die Besorgnis verstärkt, dass die geringe Anzahl verfügbarer Medikamentenklassen erodieren könnte.

Debates

Was treibt den Anstieg Azol-resistenter Pilze an?

Resistenz wird sowohl durch klinischen Medikamenteneinsatz als auch, bei einigen Pilzen, durch Exposition gegenüber landwirtschaftlichen Azol-Fungiziden in der Umwelt selektiert, was eine Debatte darüber auslöst, wie stark jede Quelle beiträgt und wie das Management Medizin und Landwirtschaft umfassen sollte.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

Wie werden Pilze resistent gegen Azol-Antimykotika?

Häufige Wege sind Mutationen im Zielgen ERG11/CYP51, die die Medikamentenbindung schwächen, eine Überexpression des Ziels und eine erhöhte Aktivität von Effluxpumpen, die die intrazelluläre Medikamentenkonzentration reduzieren.

Warum ist Resistenz bei Pilzen und Parasiten besonders besorgniserregend?

Es gibt nur wenige Klassen von Antimykotika und Antiparasitika, sodass eine Resistenz gegen auch nur eine Klasse die Optionen erheblich einschränkt, und bei Krankheiten wie Malaria und invasiven Pilzinfektionen kann dies dazu führen, dass nur wenige wirksame Alternativen verbleiben.