Antivirale Resistenz bei Influenza und HIV

Antivirale Resistenz bei Influenza und HIV ist der Verlust der Empfindlichkeit dieser Viren gegenüber den Medikamenten, die auf sie abzielen. Beide Viren replizieren schnell und mit geringer Replikationsgenauigkeit, wodurch diverse Populationen entstehen, aus denen der Medikamentendruck resistente Varianten selektiert – bei Influenza Mutationen in den Neuraminidase- oder Polymerase-Zielen und bei HIV Mutationen in der Reversen Transkriptase, Protease und Integrase. Sie sind die beiden klassischen Lehrbeispiele für antivirale Resistenz.

Definition

Antivirale Resistenz bei Influenza und HIV bezieht sich auf genetisch kodierte Reduktionen der viralen Empfindlichkeit gegenüber antiviralen oder antiretroviralen Medikamenten, die entstehen, wenn Resistenzmutationen im Zielprotein des Medikaments unter Medikamentendruck selektiert werden.

Scope

Dieses Thema nutzt Influenza und HIV, um zu veranschaulichen, wie antivirale Resistenz entsteht, nachgewiesen und konzeptionell auf Bevölkerungsebene gemanagt wird. Es behandelt die Ziele der wichtigsten Medikamentenklassen, die Mutationen, die Resistenz verleihen, und den Unterschied zwischen übertragener und erworbener Resistenz. Es ist eine Referenz für Mikrobiologie und antimikrobielle Resistenz, keine Anleitung zur Auswahl einer antiviralen Therapie.

Core questions

• Warum machen fehleranfällige Replikation und große Populationsgrößen Influenza und HIV anfällig für Resistenz?
• Welche Medikamentenziele und Mutationen liegen der Resistenz bei jedem Virus zugrunde?
• Was ist der Unterschied zwischen übertragener (primärer) und erworbener (sekundärer) Medikamentenresistenz?

Key concepts

• Virale Quasispezies und Mutation unter Selektion
• Neuraminidase-Inhibitor-Resistenz (z.B. H275Y)
• Adamantan-Resistenz (M2-Ionenkanal)
• Reverse-Transkriptase-, Protease- und Integrase-Inhibitor-Resistenz
• Übertragene versus erworbene Medikamentenresistenz
• Genotypische Resistenztestung
• Kombinationstherapie und die genetische Barriere gegenüber Resistenz
• Behandlungsadhärenz und Resistenzselektion

Mechanisms

Influenza und HIV replizieren beide mit geringer Replikationsgenauigkeit und produzieren enorme Mengen an Nachkommen, sodass bereits existierende und neu entstehende Varianten reichlich vorhanden sind; antivirale Medikamente selektieren dann diejenigen, die Resistenzmutationen tragen. Bei Influenza entsteht die Neuraminidase-Inhibitor-Resistenz durch Neuraminidase-Substitutionen wie H275Y im N1-Subtyp, während ältere Adamantane durch weit verbreitete M2-Ionenkanal-Resistenz begrenzt sind (Moscona 2005; De Clercq 2016). Bei HIV akkumulieren Resistenzmutationen in den Zielen der Reversen Transkriptase, Protease und Integrase der jeweiligen Medikamentenklassen; die antiretrovirale Kombinationstherapie erhöht die genetische Barriere gegenüber Resistenz, indem sie mehrere gleichzeitige Mutationen erfordert, weshalb Multidrug-Regime und gute Adhärenz für eine dauerhafte Suppression zentral sind (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

Resistenz prägt, wie Influenza-Antiviralia gelagert und wie antiretrovirale Regime auf Bevölkerungsebene konzipiert und überwacht werden, einschließlich der Rolle von Resistenztests in der Überwachung (De Clercq 2016; Arts 2012). Dieser Eintrag erklärt die Prinzipien und Mechanismen zu Referenz- und Bildungszwecken; er bietet keine Empfehlungen zur Regimenauswahl, Dosierung oder individualisierten Behandlung, die von aktuellen klinischen Leitlinien und Resistenztests abhängen.

Epidemiology

Die antivirale Influenza-Resistenz ist in Wellen aufgetreten, einschließlich einer Saison mit weit verbreiteter Oseltamivir-Resistenz bei saisonaler H1N1 vor 2009, was eine fortlaufende globale Überwachung der Neuraminidase-Inhibitor-Empfindlichkeit erforderlich machte (Moscona 2005; De Clercq 2016). Bei HIV werden sowohl übertragene als auch erworbene Medikamentenresistenzen weltweit überwacht, da sie die Dauerhaftigkeit der Erstlinien-Antiretroviraltherapie und die Wahl der Regime auf Bevölkerungsebene beeinflussen (Arts 2012).

History

Resistenz wurde für jede aufeinanderfolgende antivirale Klasse erkannt, als sie in Gebrauch kam – die Adamantane, dann die Neuraminidase-Inhibitoren bei Influenza und die Reverse-Transkriptase-, Protease- und Integrase-Inhibitoren bei HIV. Der Übergang von der Einzelwirkstoff- zur antiretroviralen Kombinationstherapie in den 1990er Jahren wurde maßgeblich durch die Notwendigkeit vorangetrieben, die genetische Barriere gegen HIV-Medikamentenresistenz zu erhöhen (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Warum sind Influenza und HIV besonders anfällig für antivirale Resistenz?

Beide Viren replizieren schnell und kopieren ihre Genome mit vielen Fehlern, wodurch große, genetisch diverse Populationen entstehen. Wenn ein antivirales Medikament vorhanden ist, werden Varianten, die zufällig Resistenzmutationen tragen, selektiert und können dominant werden.

Warum wird HIV mit Medikamentenkombinationen behandelt?

Die antiretrovirale Kombinationstherapie zielt gleichzeitig auf mehrere virale Proteine ab, sodass das Virus mehrere gleichzeitige Mutationen benötigen würde, um zu entkommen. Diese höhere genetische Barriere, zusammen mit guter Adhärenz, ermöglicht eine dauerhafte virale Suppression; spezifische Regimenauswahlen sind eine Angelegenheit für klinische Leitlinien, nicht für diesen Referenzeintrag.