Mechanismen der Antimykotika-Resistenz

Antimykotika-Resistenzmechanismen sind molekulare Strategien, mittels derer Pilze die Exposition gegenüber Medikamenten überleben, die sie hemmen oder abtöten sollten. Da das Repertoire an Antimykotika klein ist, hat der Verlust einer beliebigen Klasse durch Resistenz weitreichende Folgen, und ein wiederkehrendes Set von Mechanismen – veränderte Zielstrukturen, erhöhte Zielstrukturmenge, Medikamenten-Efflux und adaptive Stressreaktionen – tritt über alle Medikamentenklassen hinweg auf.

Definition

Antimykotika-Resistenz ist die verminderte Empfindlichkeit eines Pilzes gegenüber einem Antimykotikum, gegenüber dem er empfindlich war oder sein sollte; die Mechanismen sind die molekularen und physiologischen Veränderungen – Zielstrukturmodifikation, Zielstrukturüberexpression, Medikamenten-Efflux, Pathway-Umgehung und adaptive Stressreaktionen –, die diese verminderte Empfindlichkeit hervorrufen.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Hauptkategorien der Antimykotika-Resistenz: Veränderung der Zielstruktur des Medikaments, Überexpression der Zielstruktur, aktiver Efflux, Umgehungs- und Stressreaktionswege sowie Biofilm-assoziierte Toleranz, zusammen mit der Unterscheidung zwischen intrinsischer und erworbener Resistenz. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung der Funktionsweise von Resistenzen, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Was ist der Unterschied zwischen intrinsischer und erworbener Resistenz?
• Wie reduziert eine einzelne Zielstrukturmutation die Medikamentenbindung über eine Klasse hinweg?
• Warum sind Effluxpumpen besonders wichtig für Azole?
• Wie erzeugen Stressreaktionen und Biofilme eine Toleranz, die sich von der klassischen Resistenz unterscheidet?

Key concepts

• Intrinsische versus erworbene Resistenz
• Zielstrukturveränderung (ERG11/CYP51- und FKS-Mutationen)
• Zielstrukturüberexpression
• Hochregulierung von Effluxpumpen (ABC- und MFS-Transporter)
• Umgehungs- und Kompensationswege
• Hsp90- und Calcineurin-Stressreaktionssignalgebung
• Biofilm-assoziierte Toleranz
• Multiresistenz

Mechanisms

Resistenz entsteht durch ein wiederkehrendes Repertoire von Mechanismen, die von Cowen und Kollegen (2014) sowie von Ghannoum und Rice (1999) über verschiedene Medikamentenklassen hinweg katalogisiert wurden. Zielstrukturveränderungen – Punktmutationen in ERG11/CYP51 für Azole oder in den FKS-Genen für Echinocandine – verringern die Medikamentenbindung. Die Überexpression der Zielstruktur erhöht die Enzymmenge, die das Medikament hemmen muss. Die Hochregulierung von Efflux-Transportern (ATP-binding-cassette und Major-Facilitator-Superfamily-Pumpen) schleust Azole aus, bevor sie wirken können, und ist eine Hauptursache für Azol-Resistenz. Darüber hinaus können Pilze die Sterolbiosynthese umprogrammieren, um den blockierten Schritt zu umgehen, und Stressreaktionsschaltkreise, die auf dem Chaperon Hsp90 und der Phosphatase Calcineurin basieren, puffern die Zelle gegen Medikamentenstress und stabilisieren Resistenzphänotypen. Biofilme verleihen eine zusätzliche, weitgehend nicht-genetische Toleranz. Resistenz kann intrinsisch für eine Spezies sein oder unter Medikamentendruck erworben werden.

Clinical relevance

Das Wissen um den Mechanismus hinter einem resistenten Phänotyp beeinflusst, wie die Empfindlichkeit getestet und interpretiert wird und warum bestimmte Spezies schwieriger zu behandeln sind. Das Auftreten multiresistenter Organismen macht diese Mechanismen zu einer Priorität für die öffentliche Gesundheit (Perlin et al., 2017). Dieser Eintrag beschreibt, wie Resistenzen entstehen und untersucht werden; er ist keine Grundlage für die Auswahl einer Therapie bei einem einzelnen Patienten.

Epidemiology

Die Resistenz ist ungleichmäßig über Spezies und Medikamentenklassen verteilt. Azol-Resistenz bei Aspergillus fumigatus und Candida-Spezies wird weltweit zunehmend berichtet, und das Auftreten von Candida auris – häufig resistent gegen mehrere Antimykotika-Klassen und fähig zur Übertragung im Gesundheitswesen – hat die Besorgnis über Multiresistenzen bei Pilzen verstärkt (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

Mit der Ausweitung des Antimykotika-Einsatzes ab den 1980er Jahren folgte die Resistenz jeder Klasse nacheinander, und das Feld verlagerte sich von der Beschreibung des Therapieversagens zur Analyse seiner molekularen Grundlagen. Die klassenübergreifende Synthese von Ghannoum und Rice (1999) und die spätere mechanistische Übersicht von Cowen und Kollegen (2014) markieren diesen Wandel, und das Auftreten des multiresistenten Candida auris um die 2010er Jahre definierte die Antimykotika-Resistenz als eine aufkommende globale Bedrohung neu.

Debates

Wie sollte Resistenz von Toleranz bei Pilzen unterschieden werden?

Klassische Resistenz spiegelt einen stabilen Anstieg der Hemmkonzentration wider, während Toleranz einer Subpopulation das Überleben oberhalb dieser Konzentration ohne eine echte MIC-Veränderung ermöglicht; die Trennung beider und die Beurteilung ihres klinischen Gewichts ist eine aktive methodische Frage.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen intrinsischer und erworbener Antimykotika-Resistenz?

Intrinsische Resistenz ist eine natürliche Eigenschaft einer Spezies, die sie von Anfang an, unabhängig von einer vorherigen Exposition, unempfindlich gegenüber einem Medikament macht. Erworbene Resistenz entwickelt sich in einem zuvor empfindlichen Organismus durch genetische Veränderungen, die unter Medikamentendruck selektiert werden.

Warum sind Effluxpumpen bei der Azol-Resistenz so wichtig?

Effluxpumpen transportieren das Medikament aktiv aus der Pilzzelle, bevor es sein Zielenzym erreichen kann. Die Hochregulierung dieser ABC- und Major-Facilitator-Superfamily-Transporter senkt die intrazelluläre Medikamentenkonzentration und ist eine der häufigsten Arten, wie Pilze gegen Azole resistent werden.