Antimykotika und Resistenzen
Antimykotika sind Medikamente zur Behandlung von Pilzinfektionen, und Antimykotika-Resistenz ist der entsprechende Verlust der Arzneimittelwirkung, der entsteht, wenn Pilze Mechanismen erwerben oder exprimieren, die diese Wirkstoffe unwirksam machen. Zusammen bilden sie einen kompakten, aber hochriskanten Bereich der medizinischen Mykologie, da die eukaryotische Biologie, die Pilze mit ihren menschlichen Wirten teilen, vergleichsweise wenige selektiv toxische Angriffspunkte für Medikamente lässt.
Definition
Antimykotika sind Verbindungen, die Pilze selektiv hemmen oder abtöten, indem sie pilzspezifische Strukturen oder Signalwege angreifen, hauptsächlich das Ergosterol der Pilzmembran oder das Beta-Glucan der Pilzzellwand; Antimykotika-Resistenz ist die verminderte Empfindlichkeit eines Pilzes gegenüber einem Medikament, auf das er empfindlich war oder voraussichtlich empfindlich wäre.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die Hauptklassen der Antimykotika (Azole, Polyene, Echinocandine und Antimetaboliten), die molekularen Ziele, die sie nutzen, die Mechanismen, durch die Pilze resistent werden, und die pharmakokinetischen und toxikologischen Überlegungen ein, die das Verhalten der Medikamente prägen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht darüber, wie die Wirkstoffe und Resistenzen verstanden und untersucht werden, nicht um eine klinische Leitlinie für die Verschreibung.
Sub-topics
Core questions
- Welche pilzspezifischen Ziele ermöglichen es einem Medikament, den Pilz zu schädigen, während der menschliche Wirt verschont bleibt?
- Durch welche molekularen Mechanismen widerstehen Pilze jeder Antimykotika-Klasse?
- Warum ist das antimykotische Arsenal so viel kleiner als das antibakterielle?
- Wie schränken Pharmakokinetik und Toxizität die Anwendung von Antimykotika ein?
Key concepts
- Ergosterol als gemeinsames Ziel von Azolen und Polyenen
- Beta-(1,3)-Glucan-Synthase als Echinocandin-Ziel
- Selektive Toxizität bei einem eukaryotischen Pathogen
- Fungistatische versus fungizide Aktivität
- Zielveränderung, Zielüberexpression und Efflux als Resistenzwege
- Minimale Hemmkonzentration (MHK) und Grenzwerte
- Aufkommende multiresistente Spezies
Mechanisms
Die meisten klinisch wichtigen Antimykotika nutzen eines von zwei pilzspezifischen Merkmalen. Die Azole und Polyene wirken beide auf Ergosterol, das Hauptsterol der Pilzmembran: Azole hemmen dessen Biosynthese (das Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, kodiert durch ERG11/CYP51), während Polyene wie Amphotericin B direkt an Ergosterol binden und die Membran stören. Die Echinocandine hemmen stattdessen die Beta-(1,3)-Glucan-Synthase, wodurch der Zellwandaufbau beeinträchtigt wird, während das Antimetabolit Flucytosin die Nukleinsäuresynthese des Pilzes stört. Resistenzen entstehen durch Veränderung oder Überexpression des Medikamentenziels, Hochregulierung von Effluxpumpen, die Azole ausstoßen, und adaptive Stressreaktionen; diese Wege werden klassenübergreifend von Ghannoum und Rice (1999) sowie Cowen und Kollegen (2014) untersucht.
Clinical relevance
Das Verständnis der Antimykotika-Klassen und Resistenzen ist die Grundlage dafür, wie invasive Pilzinfektionen diagnostiziert, überwacht und untersucht werden und wie Empfindlichkeitstests interpretiert werden. Die Begrenztheit des antimykotischen Repertoires und die Ausbreitung resistenter Organismen machen diesen Bereich für die öffentliche Gesundheit zunehmend wichtig; das hier dargestellte Material beschreibt, wie die Wirkstoffe und ihr Versagen verstanden werden, und ist keine Grundlage für individuelle Verschreibungs- oder Dosierungsentscheidungen.
Epidemiology
Antimykotika-Resistenz ist ein wachsendes globales Problem: Azol-resistenter Aspergillus fumigatus und multiresistente Spezies wie Candida auris haben sich in mehreren Regionen ausgebreitet, und Resistenzen erschweren nun die Behandlung von invasiver Candidiasis und Aspergillose (Perlin et al., 2017). Die begrenzte Anzahl von Medikamentenklassen verstärkt die Auswirkungen von Resistenzen in jeder einzelnen von ihnen.
History
Die antimykotische Therapie begann Mitte des 20. Jahrhunderts mit Amphotericin B und Flucytosin, expandierte erheblich mit der Einführung der Triazole in den 1980er und 1990er Jahren und erhielt um die Jahrhundertwende die Echinocandine. Mit der zunehmenden Anwendung folgten Resistenzen, und die Synthese der Mechanismen über die Klassen hinweg durch Ghannoum und Rice (1999) markierte die Reifung der antimykotischen Pharmakologie zu einem kohärenten Feld.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- Warum gibt es im Vergleich zu Antibiotika so wenige Antimykotika-Klassen?
- Pilze sind Eukaryoten und teilen einen Großteil ihrer Zellbiologie mit menschlichen Zellen, daher gibt es vergleichsweise wenige Strukturen oder Signalwege, die ein Medikament im Pilz angreifen kann, ohne auch den Wirt zu schädigen. Dies begrenzt das Feld auf eine Handvoll selektiv toxischer Ziele, hauptsächlich das Pilzmembransterol Ergosterol und das Zellwandpolymer Beta-Glucan.
- Was ist der Unterschied zwischen einem Antimykotikum und einer Antimykotika-Resistenz?
- Ein Antimykotikum ist ein Medikament, das Pilze hemmt oder abtötet; Antimykotika-Resistenz ist die verminderte Empfindlichkeit eines Pilzes gegenüber einem solchen Medikament, die entsteht, wenn der Organismus Mechanismen erwirbt oder exprimiert, die die Wirkung des Medikaments abschwächen.