الاختلافات البنيوية للكروموسومات

الاختلافات البنيوية للكروموسومات هي إعادة ترتيب واسعة النطاق للجينوم — عمليات الحذف، والتضاعف، والإدخال، والانقلاب، والانتقال — التي تغير ترتيب الحمض النووي (DNA)، أو اتجاهه، أو كميته عبر أجزاء تتراوح من الكيلوباسات إلى أذرع الكروموسومات بأكملها. وهي مكون رئيسي للتنوع الجيني وسبب مهم للمرض، حيث تعمل أحيانًا عن طريق تغيير جرعة الجينات وأحيانًا عن طريق تعطيل الجينات أو سياقها التنظيمي عند نقاط إعادة الترتيب.

Definition

الاختلاف البنيوي للكروموسومات هو فئة من التغيرات الجينومية التي تشمل أجزاء أكبر من الكيلوباس عادةً، بما في ذلك الحذف، والتضاعف، والإدخال، والانقلاب، والانتقال، والتي قد تكون متوازنة (لا يوجد كسب أو خسارة صافية للمادة) أو غير متوازنة (مع كسب أو خسارة).

Scope

يغطي هذا الموضوع عمليات إعادة الترتيب البنيوية للكروموسومات: التغيرات المتوازنة مثل الانقلابات والانتقالات المتبادلة التي تحافظ على المحتوى الجيني الكلي، والتغيرات غير المتوازنة مثل الحذف والتضاعف التي تغيره. ويتناول كيفية نشوء هذه المتغيرات، وكيفية اكتشافها، والآليات التي تسبب بها المرض. يتم تناول التغيرات في الجرعة المحددة تحديدًا بعدد النسخ بشكل أكثر تفصيلاً في الموضوع الشقيق حول تباين عدد النسخ؛ هذا المدخل هو مادة مرجعية، وليس إرشادات سريرية.

Key concepts

• الحذف والتضاعف
• الانقلاب
• الانتقال (المتبادل وروبرتسوني)
• إعادة الترتيب المتوازنة مقابل غير المتوازنة
• نقطة الكسر وتعطيل الجينات
• إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي
• الاضطرابات الجينومية
• تأثير الموضع

Mechanisms

تنشأ المتغيرات البنيوية من خلال عدة آليات، بما في ذلك إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي (non-allelic homologous recombination) بين التسلسلات المتكررة (المفضلة في المناطق المحاطة بالتضاعفات القطعية)، والربط غير المتماثل للأطراف (non-homologous end joining)، والأخطاء القائمة على التضاعف. تعتمد عواقب المرض على نوع وموقع إعادة الترتيب: فالحذف والتضاعف غير المتوازن يغير جرعة الجينات التي يمتد عليها؛ وقد تكون الانقلابات والانتقالات المتوازنة غير ضارة إذا لم تؤثر على الجينات، ولكنها قد تعطل جينًا عند نقطة كسر أو تفصل جينًا عن عناصره التنظيمية (تأثير الموضع). تؤدي عمليات إعادة الترتيب المتكررة التي تتوسطها التكرارات المحيطة إلى اضطرابات جينومية معروفة (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). وقد قامت دراسات سكانية واسعة بتصنيف آلاف المتغيرات البنيوية لكل جينوم، معظمها حميد (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

تكمن المتغيرات البنيوية وراء العديد من الاضطرابات الكروموسومية والجينومية وتساهم في حالات النمو والتكاثر؛ وقد تكون عمليات إعادة الترتيب المتوازنة صامتة سريريًا في الحامل ولكنها تسبب نتائج غير متوازنة في النسل. تكتشف الفحوصات المختلفة (تخطيط الكروموسومات، والمصفوفة الدقيقة الكروموسومية، وتسلسل الجينوم) نطاقات أحجام وأنواع مختلفة من التغيرات البنيوية. يصف هذا الموضوع كيفية نشوء هذه المتغيرات وتوصيفها، ولا يشكل أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Epidemiology

يُظهر التسلسل على نطاق السكان أن المتغيرات البنيوية، على الرغم من أنها أقل عددًا بكثير من متغيرات النوكليوتيد الواحد، تؤثر على عدد أكبر من أزواج القواعد الكلية لكل جينوم؛ وقد قامت الخريطة المتكاملة لـ 2,504 جينومات بتصنيف عشرات الآلاف من مواقع المتغيرات البنيوية، معظمها شائع وحميد (Sudmant et al., 2015).

Debates

هل يمكن أن يسبب إعادة الترتيب المتوازن المرض؟

يحافظ الانتقال أو الانقلاب المتوازن على المادة الوراثية الكلية وقد يكون حميدًا، ولكنه لا يزال قادرًا على التسبب في المرض إذا أدت نقطة كسر إلى تعطيل جين أو منطقته التنظيمية، ويمكن أن ينتج أمشاجًا غير متوازنة تؤدي إلى نسل مصاب، لذا فإن التوازن على المستوى الكروموسومي لا يضمن تأثيرًا محايدًا.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

ما الفرق بين إعادة الترتيب المتوازن وغير المتوازن؟

إعادة الترتيب المتوازن (مثل الانتقال المتبادل أو الانقلاب) يعيد تنظيم الحمض النووي دون كسب أو خسارة صافية للمادة الوراثية، بينما يغير إعادة الترتيب غير المتوازن (مثل الحذف أو التضاعف) الكمية الإجمالية للحمض النووي الموجود.

كيف تختلف المتغيرات البنيوية عن الطفرات النقطية؟

تغير الطفرات النقطية نوكليوتيدًا واحدًا أو عددًا قليلاً من النوكليوتيدات، بينما تشمل المتغيرات البنيوية أجزاء أكبر — عادةً كيلوباس أو أكثر — يتم حذفها أو تضاعفها أو قلبها أو نقلها، مما يؤثر غالبًا على العديد من الجينات أو تنظيمها في وقت واحد.