الحذف والتضاعف

الحذف والتضاعف هما إعادة ترتيب هيكلي يغير عدد نسخ قطعة كروموسومية: فالحذف يزيل جزءًا من الحمض النووي (DNA) بحيث يصبح موجودًا بعدد نسخ أقل من الطبيعي، بينما يضيف التضاعف نسخة إضافية. وبما أنهما يغيران كمية المادة الوراثية، فإنهما يُعدان شكلين من أشكال إعادة الترتيب غير المتوازنة، وتعتمد آثارهما بشكل كبير على الجينات الواقعة ضمن المنطقة المتأثرة ومدى حساسية تلك الجينات للجرعة.

Definition

الحذف هو فقدان قطعة كروموسومية، مما يترك تلك المنطقة بعدد نسخ منخفض؛ والتضاعف هو اكتساب نسخة إضافية من قطعة كروموسومية. كلاهما يمثلان تغيرات في عدد النسخ، وهما بحكم التعريف غير متوازنين لأنهما يغيران الكمية الإجمالية للمادة الوراثية.

Scope

يغطي هذا الموضوع ماهية الحذف والتضاعف، والآليات الجزيئية التي تولدهما، ونطاق الحجم من القطع المرئية مجهريًا إلى المتغيرات تحت المجهرية في عدد النسخ، ومنطق الجرعة الذي يربطهما بالنمط الظاهري. ويتناولهما كموضوع منهجي ومفاهيمي ضمن علم الوراثة الخلوية وإعادة الترتيبات الهيكلية، وليس كإرشادات سريرية حول أي متلازمة محددة.

Core questions

• ما هي المنطقة الكروموسومية المفقودة أو المكتسبة، وما حجمها؟
• ما هي الآلية التي أنتجت التغير في عدد النسخ؟
• هل تظهر الجينات المتأثرة حساسية للجرعة؟
• هل التغير مرئي مجهريًا أم تحت مجهري؟

Key concepts

• متغير عدد النسخ (CNV)
• نقص الفعالية الفردي (Haploinsufficiency)
• الحساسية للتضاعف الثلاثي (Triplosensitivity)
• الحذف المجهري والتضاعف المجهري (Microdeletion and microduplication)
• إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي (Non-allelic homologous recombination)
• التكرارات منخفضة النسخ (التضاعفات القطعية) (Low-copy repeats (segmental duplications))
• إعادة الترتيب المتكرر مقابل غير المتكرر (Recurrent versus non-recurrent rearrangement)

Mechanisms

تنشأ العديد من حالات الحذف والتضاعف المتكررة عن طريق إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي (non-allelic homologous recombination) بين التكرارات منخفضة النسخ المجاورة (segmental duplications)، والتي يحدث فيها اختلال في المحاذاة أثناء إعادة التركيب بحيث يتم فقدان أو اكتساب الجزء البيني؛ أما الأحداث غير المتكررة فغالبًا ما تنشأ من الالتحام غير المتماثل للأطراف (non-homologous end joining) أو آليات قائمة على التضاعف، كما استعرضها هاستينغز وزملاؤه. وينتج التأثير الظاهري عن جرعة الجين: فقدان نسخة يمكن أن يسبب نقص الفعالية الفردي (haploinsufficiency) عندما لا تكون نسخة وظيفية واحدة كافية، بينما اكتساب نسخة يمكن أن يسبب مشاكل من خلال الحساسية للتضاعف الثلاثي (triplosensitivity). وقد أظهر دافولي وزملاؤه أن الكثافة التراكمية للجينات الحساسة للجرعة ضمن منطقة معينة تساعد في تفسير أي المكاسب والخسائر القطعية يتم اختيارها بشكل متكرر في جينومات السرطان.

Clinical relevance

يُعد الحذف والتضاعف فئة رئيسية من النتائج في تقييم الإعاقة التنموية، والتشوهات الخلقية، والأورام، ويُعد اكتشافهما أمرًا محوريًا للتشخيص الوراثي. وتُعد المصفوفة الكروموسومية الدقيقة (chromosomal microarray) اختبارًا من الدرجة الأولى للأفراد الذين يعانون من إعاقات تنموية غير مبررة أو تشوهات خلقية، وذلك تحديدًا لأنها تكشف عن المكاسب والخسائر تحت المجهرية. يصف هذا المدخل كيفية تصور هذه التغيرات واكتشافها ولا يشكل أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Epidemiology

يُعد تباين عدد النسخ (copy-number variation) سمة منتشرة في الجينوم البشري، وتجد الدراسات الاستقصائية التي تستخدم طرق المصفوفات والتسلسل، كما لخصها ألكان وزملاؤه، أن المكاسب والخسائر في القطع تحت المجهرية شائعة بين الأفراد؛ وتتداخل مجموعة فرعية فقط مع المناطق الحساسة للجرعة وتساهم في المرض. وتعتمد الترددات المبلغ عنها بشدة على دقة منصة الكشف.

Evidence & guidelines

توصي ورقة الإجماع لميلر وزملاؤه (2010) بالمصفوفة الكروموسومية الدقيقة كاختبار سريري من الدرجة الأولى للإعاقة التنموية غير المبررة أو التشوهات الخلقية، على أساس أنها تكشف عن حالات الحذف والتضاعف ذات الصلة سريريًا والتي تقل عن دقة التنميط النووي التقليدي.

History

تم التعرف على حالات الحذف والتضاعف المرئية بمجرد أن سمح التلوين الكروموسومي بمطابقة القطع بين المتماثلات، ولكن نطاق الظاهرة تحول بفضل الطرق القائمة على المصفوفات في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، والتي كشفت أن تباين عدد النسخ منتشر على نطاق واسع في الجينوم. استعرض ألكان وزملاؤه كيف وسعت التقنيات المتتالية النطاق الحجمي القابل للكشف من التغيرات المجهرية على نطاق الميغابايت وصولاً إلى المتغيرات الصغيرة تحت المجهرية.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

لماذا تُعتبر حالات الحذف والتضاعف إعادة ترتيبات غير متوازنة؟

لأنها تغير الكمية الإجمالية للمادة الوراثية — فالحذف يزيل قطعة والتضاعف يضيف نسخة إضافية — مما يغير جرعة الجين، وهي السمة المميزة لإعادة الترتيب غير المتوازنة.

لماذا يكون لحالة حذف أو تضاعف بنفس الحجم تأثيرات مختلفة في مناطق مختلفة؟

يعتمد التأثير على الجينات الموجودة في الجزء المتأثر وحساسيتها للجرعة؛ فالمناطق الغنية بالجينات ذات نقص الفعالية الفردي أو الحساسة للتضاعف الثلاثي تنتج أنماطًا ظاهرية، بينما المناطق الفقيرة بالجينات أو المتسامحة مع الجرعة قد يكون لها تأثير ضئيل أو معدوم.