الجينوميات البنيوية والتباين البنيوي
التباين البنيوي هو فئة من الاختلافات الجينية التي يتم فيها حذف أو تضاعف أو إدخال أو قلب أو نقل أجزاء من الحمض النووي—عادةً ما تكون أكبر من تغيير قاعدة واحدة—مما يغير عدد النسخ أو الاتجاه أو الموضع لأجزاء من الجينوم. إلى جانب الانحرافات الكروموسومية التي نشأ منها هذا المجال، تمثل المتغيرات البنيوية حصة كبيرة من أزواج القواعد التي تختلف بين أي جينومين بشريين وتساهم بشكل كبير في كل من التباين الطبيعي والمرض.
Definition
يشمل التباين البنيوي التغيرات الجينومية التي تؤثر على أجزاء الحمض النووي—عادةً تلك التي يبلغ حجمها حوالي كيلوباس واحد أو أكبر، على الرغم من أن الكشف يمتد الآن إلى الأصغر—بما في ذلك الحذف، والتضاعف، ومتغيرات عدد النسخ، والإدخالات، والانقلابات، وعمليات النقل، وتعتبر مكملة لتباين النيوكليوتيدات الفردية والإدخالات/الحذف القصيرة.
Scope
يوجه هذا المجال القارئ إلى كيفية تباين الجينوم على مستوى الأجزاء بدلاً من النيوكليوتيدات الفردية. وهو يجمع الأساسيات التشغيلية للكشف عن متغيرات عدد النسخ وتصنيفها، وفهرس أنواع المتغيرات البنيوية وآليات الطفرات التي تنشئها، والبنية المتكررة (التضاعفات القطعية) التي تهيئ مناطق جينومية محددة لإعادة الترتيب المتكرر، والعناصر المتنقلة التي تعيد تشكيل الجينوم بنشاط، والتنظيم على مستوى السكان للتباين في الأنماط الفردانية. إنه توجيه مرجعي، وليس إرشادات سريرية.
Sub-topics
Core questions
- ما هي أنواع المتغيرات البنيوية الموجودة، وبأي آليات تنشأ؟
- كيف يتم الكشف عن متغيرات عدد النسخ والتباين البنيوي وتحديد حجمها وتصنيفها من البيانات الجينومية؟
- ما هي سمات البنية الجينومية التي تهيئ مناطق معينة لإعادة الترتيب المتكرر؟
- كيف يتوزع التباين البنيوي عبر المجموعات السكانية ويرتبط ببنية النمط الفرداني؟
Key concepts
- المتغير البنيوي (SV)
- متغير عدد النسخ (CNV)
- إعادة الترتيب المتوازن مقابل غير المتوازن
- المتغيرات المتكررة مقابل غير المتكررة
- التضاعف القطعي والبنية الجينومية
- إدخال العنصر المتنقل
- النمط الفرداني واختلال الارتباط
Mechanisms
تنشأ المتغيرات البنيوية من خلال عدة طرق واسعة. تنتج الآليات القائمة على إعادة التركيب—وبشكل رئيسي إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي بين نسخ متكررة متشابهة للغاية مثل التضاعفات القطعية—حالات حذف وتضاعف متكررة ذات نقاط كسر مشتركة. تولد الآليات القائمة على التضاعف، بما في ذلك توقف الشوكة وتبديل القالب وتضاعف الحمض النووي المحفز بالكسر بوساطة التماثل الدقيق، إعادة ترتيب غير متكررة وغالبًا ما تكون معقدة. يقوم الالتحام غير المتماثل للأطراف بإصلاح كسور الشريط المزدوج بطرق يمكن أن تحذف أو تُدخل تسلسلاً، وتنسخ عملية النقل العكسي العناصر المتنقلة إلى مواقع جديدة. تغير هذه العمليات عدد النسخ، أو اتجاه التسلسل، أو الموقع الجينومي، ويتم قراءة آثارها من بيانات التسلسل والمصفوفات للكشف عن المتغيرات وتصنيفها.
Clinical relevance
يُعد التباين البنيوي أساسًا لجزء كبير من الأمراض الوراثية، بدءًا من متلازمات الحذف الدقيق والتضاعف الدقيق المتكررة التي تتوسطها البنية الجينومية وصولًا إلى إعادة الترتيبات الجسدية في السرطان. إن فهم كيفية الكشف عن هذه المتغيرات وتصنيفها أمر أساسي لتفسير النتائج الجينومية في العلوم الصحية. يصف هذا المجال كيفية تصور وقياس التباين البنيوي ولا يشكل أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.
Epidemiology
أظهرت المشاريع المرجعية الكبيرة أن المتغيرات البنيوية، على الرغم من أنها أقل بكثير في العدد من متغيرات النيوكليوتيدات الفردية، تؤثر على عدد أكبر من أزواج القواعد الإجمالية المختلفة بين الجينومات. قام خريطة التباين البنيوي لمشروع 1000 جينوم بفهرسة عشرات الآلاف من المتغيرات البنيوية عبر آلاف الأفراد من مجموعات سكانية متعددة، مما أرسى الترددات الأساسية والوفرة النسبية للحذف والتضاعف وإدخالات العناصر المتنقلة عبر الأصول البشرية.
History
بدأ دراسة التغير الجينومي واسع النطاق بعلم الوراثة الخلوية والتعرف على الانحرافات الكروموسومية المرئية. كشفت تقنيات المصفوفات والتسلسل في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين أن متغيرات عدد النسخ والتباين البنيوي تحت المجهري منتشرة حتى بين الأفراد الأصحاء، مما أعاد صياغة التباين البنيوي كمكون روتيني للجينوم بدلاً من كونه حدثًا مرضيًا نادرًا. ثم وضعت الفهارس المرجعية من جهود HapMap و1000 Genomes ومن دراسات التباين البنيوي المركزة هذا التباين على أساس سكاني.
Debates
- ما مدى اكتمال قدرة تسلسل القراءة القصيرة على التقاط التباين البنيوي؟
- تكتشف بيانات القراءة القصيرة الحذف والعديد من التغيرات في عدد النسخ بشكل جيد ولكنها تفوت بشكل منهجي الإدخالات والانقلابات والمتغيرات المضمنة في المناطق المتكررة أو المتضاعفة؛ ويستمر النقاش في هذا المجال حول مدى بقاء جزء كبير من مشهد المتغيرات البنيوية مخفيًا حتى يتم تطبيق طرق القراءة الطويلة والطرق القائمة على التجميع عالميًا.
Key figures
- Stephen W. Scherer
- Evan E. Eichler
- James R. Lupski
- Charles Lee
- Matthew Hurles
Related topics
Seminal works
- feuk-2006
- alkan-2011
- sudmant-2015
- 1000genomes-2015
Frequently asked questions
- كيف يختلف التباين البنيوي عن متغير النيوكليوتيد الفردي؟
- يغير متغير النيوكليوتيد الفردي قاعدة واحدة، بينما يغير التباين البنيوي جزءًا كاملاً من الحمض النووي—بحذفه أو تضاعفه أو إدخاله أو قلبه أو نقله—لذلك يؤثر على العديد من القواعد في وقت واحد ويتم الكشف عنه بطرق مختلفة.
- هل التباين البنيوي ضار دائمًا؟
- لا. معظم المتغيرات البنيوية هي تعدد أشكال شائعة يحملها الأشخاص الأصحاء؛ ترتبط مجموعة فرعية فقط، غالبًا ما تتضمن جينات حساسة للجرعة أو مناطق جينومية محددة، بالمرض.