تغيرات عدد النسخ والتغيرات الهيكلية
تغيرات عدد النسخ والتغيرات الهيكلية هي تغيرات واسعة النطاق في الجينوم — عمليات حذف، وتضاعف، وإدخال، وانقلاب، وانتقال — تُغير عدد نسخ قطعة من الحمض النووي أو ترتيبها، بدلاً من قاعدة واحدة. ولأنها قد تشمل جينات كاملة أو مناطق تنظيمية، فإنها تتطلب طرق كشف وتفسير مختلفة عن تلك المستخدمة للطفرات النقطية.
Definition
تغير عدد النسخ هو زيادة أو فقدان قطعة من الحمض النووي تُغير عدد نسخها بالنسبة إلى مرجع؛ أما التغيرات الهيكلية فهي الفئة الأوسع من إعادة الترتيبات الجينومية الكبيرة — بما في ذلك عمليات الحذف، والتضاعف، والإدخال، والانقلاب، والانتقال — التي تُغير محتوى الجينوم أو تنظيمه.
Scope
يغطي هذا المدخل الفئات الرئيسية للتغيرات الهيكلية، وكيفية اكتشافها ووصفها، والمسألة التفسيرية الخاصة بحساسية الجرعة، وسبب التعامل مع هذه المتغيرات بشكل مختلف عن متغيرات التسلسل الصغيرة. إنه موضوع مرجعي منهجي، وليس إرشادات سريرية.
Core questions
- ما هي أنواع التغيرات الهيكلية التي تحدث في الجينوم، وكيف تُصنف؟
- كيف تُكتشف وتُوصَف تغيرات عدد النسخ والتغيرات الهيكلية؟
- لماذا تُعد حساسية الجرعة محورية في تفسير تغير عدد النسخ؟
- كيف يختلف تفسير المتغيرات الكبيرة عن تفسير متغيرات النوكليوتيد المفردة؟
Key concepts
- تغير عدد النسخ (حذف / تضاعف)
- تغير هيكلي (انقلاب، انتقال، إدخال)
- حساسية الجرعة (نقص الفردانية / حساسية التضاعف)
- نقطة الانكسار ومحتوى الجين
- الكشف القائم على المصفوفات الدقيقة والتسلسل
- تعدد الأشكال الحميد في عدد النسخ
Mechanisms
تنشأ التغيرات الهيكلية من خلال آليات مثل إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي (non-allelic homologous recombination) وأخطاء التضاعف التي تحذف أو تضاعف أو تقلب أو تنقل قطع الحمض النووي. تُكتشف هذه التغيرات بواسطة طرق تشمل المصفوفات الدقيقة الكروموسومية (chromosomal microarray) وتسلسل القراءة القصيرة والطويلة، ولكل منها دقة مميزة ودقة نقطة الانكسار (Alkan et al., 2011). يعتمد التفسير على الجينات أو العناصر التنظيمية التي يشملها المتغير وعلى حساسية الجرعة — سواء كان فقدان نسخة (haploinsufficiency) أو اكتساب نسخة (triplosensitivity) من الجينات المتأثرة ضارًا. أظهرت المسوحات الجينومية المبكرة أن تغير عدد النسخ شائع ويشمل الكثير من التعدد الشكلي الحميد (benign polymorphism) (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006)، لذا فإن التمييز بين التغير الممرض والحميد يتطلب بيانات مرجعية سكانية مثل تلك المستمدة من اتحادات التسلسل الكبيرة (1000 Genomes Project Consortium, 2015).
Clinical relevance
تُشكل تغيرات عدد النسخ والتغيرات الهيكلية حصة كبيرة من الأمراض الجينومية ويتم الإبلاغ عنها من قبل مختبرات علم الجينوم الخلوي والتسلسل، لذا فإن فهم فئاتها ومنطق الجرعة جزء من تقييم هذه التقارير. يصف المدخل مفاهيم الكشف والتفسير وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.
Epidemiology
تغير عدد النسخ هو سمة طبيعية ووفيرة في الجينومات البشرية، حيث يمثل العديد من المتغيرات تعددًا شكليًا حميدًا؛ وقد تم ترسيخ هذه الخلفية من خلال المسوحات المبكرة على مستوى الجينوم وصقلها بواسطة مشاريع سكانية كبيرة (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). الجزء الممرض هو أقلية يجب فصلها عن هذا التباين الشائع.
History
كانت التشوهات الكروموسومية الكبيرة مرئية بواسطة تحليل النمط النووي (karyotyping) لعقود، ولكن تغير عدد النسخ تحت المجهري (submicroscopic) لم يُعرف على نطاق واسع إلا في منتصف العقد الأول من القرن الحادي والعشرين من خلال المسوحات القائمة على المصفوفات (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006). ثم أتاح التسلسل دقة نقطة الانكسار على مستوى زوج القاعدة والاكتشاف المنهجي وتحديد النمط الجيني للمتغيرات الهيكلية (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).
Debates
- كيف ينبغي الحكم على الأهمية السريرية لتغير عدد النسخ؟
- نظرًا لأن تغير عدد النسخ يشمل تعددًا شكليًا حميدًا وفيرًا، فإن الحكم على متغير بأنه ممرض يعتمد على محتوى الجين، وحساسية الجرعة، والحجم، والتكرار السكاني بدلاً من الوجود وحده، وتظل الحالات الحدية صعبة التفسير.
Related topics
Seminal works
- sebat-2004
- sharp-2006
- alkan-2011
Frequently asked questions
- كيف تختلف تغيرات عدد النسخ عن الطفرات النقطية؟
- تُغير تغيرات عدد النسخ عدد نسخ قطعة كاملة من الحمض النووي، والتي يمكن أن تمتد عبر جينات كاملة، بينما تُغير الطفرات النقطية قاعدة واحدة؛ ولذلك تختلف طرق الكشف والتفسير الخاصة بها.
- هل جميع تغيرات عدد النسخ ضارة؟
- لا. تغير عدد النسخ شائع في الجينومات السليمة والكثير منه هو تعدد شكلي حميد؛ فقط أقلية منه ممرضة، والتمييز بين الاثنين يعتمد على محتوى الجين، وحساسية الجرعة، والتكرار السكاني.