تغاير عدد النسخ

تغاير عدد النسخ (CNV) هو شكل من أشكال التغاير البنيوي حيث توجد أجزاء من الحمض النووي بأعداد مختلفة من النسخ بين الأفراد — عادةً من خلال الحذف الذي يقلل النسخ أو التضاعف الذي يزيدها. تمتد تغايرات عدد النسخ من الكيلوباسات إلى الميغاباسات، وتشكل جزءًا كبيرًا من التنوع الجيني البشري، ويمكن أن تؤثر على النمط الظاهري عن طريق تغيير جرعة الجينات التي تشملها.

Definition

تغاير عدد النسخ هو تغاير بنيوي يكون فيه جزء من الحمض النووي، تقليديًا كيلوباس واحد أو أكبر، موجودًا بعدد متغير من النسخ بالنسبة إلى جينوم مرجعي، وينشأ بشكل رئيسي من خلال الحذف (فقدان النسخ) والتضاعف (اكتساب النسخ).

Scope

يغطي هذا الموضوع الزيادات والخسائر في نسخ الحمض النووي كفئة مميزة ومحددة بالجرعة من التغاير البنيوي: كيف تنشأ تغايرات عدد النسخ، وكيف ترتبط تأثيرات جرعتها بالنمط الظاهري، وكيف يتم اكتشافها وتفسيرها. إنه يكمل الموضوع الشقيق الأوسع حول التغاير البنيوي للكروموسومات، والذي يشمل أيضًا إعادة الترتيب المتوازنة. هذه مادة مرجعية حول المفهوم، وليست إرشادات للإدارة السريرية.

Key concepts

• اكتساب النسخ (التضاعف) وفقدان النسخ (الحذف)
• جرعة الجين
• حساسية الجرعة، أحادية النقص، وحساسية التضاعف
• إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي
• تغايرات عدد النسخ المتكررة مقابل غير المتكررة
• تعدد أشكال عدد النسخ الحميد
• الكشف بالمصفوفة الكروموسومية الدقيقة
• الاختراق غير الكامل والتعبيرية المتغيرة

Mechanisms

تنشأ تغيرات عدد النسخ بشكل رئيسي من خلال آليات قائمة على إعادة التركيب والتضاعف: يؤدي إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي بين التضاعفات القطاعية المجاورة إلى إنتاج تغايرات عدد نسخ متكررة ذات نقاط توقف متسقة، بينما تنتج أخطاء التضاعف والربط الطرفي تغايرات عدد نسخ غير متكررة ذات حجم متغير (Hastings et al., 2009). يؤثر تغاير عدد النسخ على النمط الظاهري بشكل أساسي عن طريق تغيير جرعة الجين — حذف جين حساس للجرعة (أحادي النقص) أو زيادة نسخ جين حساس للتضاعف — وقد يؤدي أيضًا إلى تعطيل أو دمج الجينات عند نقاط توقفه. العديد من تغايرات عدد النسخ هي تعدد أشكال شائعة وحميدة، وقد أظهرت الدراسات على مستوى الجينوم أنها تغطي جزءًا ذا معنى من الجينوم وتساهم في التغاير في التعبير الجيني (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

تعتبر تغايرات عدد النسخ سببًا معروفًا للحالات التنموية والعصبية النفسية والاضطرابات الجينومية المتكررة، وتعد المصفوفة الكروموسومية الدقيقة اختبارًا شائعًا من الدرجة الأولى في تقييمها. يتطلب تفسير تغاير عدد النسخ التمييز بين تعدد الأشكال الحميدة والتغيرات في الجرعة التي تؤثر على الجينات الحساسة للجرعة، وتظهر بعض تغايرات عدد النسخ المسببة للأمراض اختراقًا غير كامل وتعبيرية متغيرة. يصف هذا الموضوع كيفية نشأة تغايرات عدد النسخ وتقييمها، وهو ليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Epidemiology

تعتبر تغايرات عدد النسخ شكلاً شائعًا من التغاير الجيني البشري، وتشمل مجتمعة نسبة كبيرة من الجينوم؛ وقد وجدت الدراسات الاستقصائية الكبيرة أن معظم تغايرات عدد النسخ الشائعة حميدة وأنها تمثل حصة قابلة للقياس من الاختلافات الموروثة في التعبير الجيني (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

لماذا تظهر بعض تغايرات عدد النسخ المسببة للأمراض نتائج متغيرة؟

تُظهر بعض تغايرات عدد النسخ المرتبطة بالأمراض اختراقًا غير كامل وتعبيرية متغيرة، حيث يتراوح حاملوها من غير المتأثرين إلى المتأثرين بشدة؛ ويُعزى ذلك إلى المتغيرات المعدلة، والضربات الثانية، والعوامل البيئية، مما يعقد التنبؤ بالنتائج من تغاير عدد النسخ وحده.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

كيف يرتبط تغاير عدد النسخ بالتغاير البنيوي؟

تغاير عدد النسخ هو مجموعة فرعية من التغاير البنيوي، وتحديداً التغيرات غير المتوازنة — الحذف والتضاعف — التي تغير عدد نسخ جزء من الحمض النووي، على عكس إعادة الترتيب المتوازنة مثل الانقلابات والانتقالات.

هل جميع تغايرات عدد النسخ ضارة؟

لا. العديد من تغايرات عدد النسخ هي تعدد أشكال شائعة وحميدة بدون تأثير واضح. تعتمد الأهمية السريرية على حجم وموقع التغيير وما إذا كان يغير جرعة الجينات الحساسة لعدد النسخ.