الطفرات النقطية والمتغيرات المغلوطة

الطفرة النقطية هي تغيير يؤثر على نوكليوتيد واحد، وغالبًا ما يكون استبدال قاعدة بأخرى. عندما يقع هذا الاستبدال في منطقة ترميز البروتين، قد يترك الحمض الأميني دون تغيير (مترادف)، أو يغيره (مغلوط)، أو ينشئ كودون توقف (لا معنى له)؛ ويعد المتغير المغلوط، الذي يستبدل حمضًا أمينيًا بآخر، من بين الفئات الأكثر شيوعًا وتحديًا من حيث التفسير للتغيرات المرتبطة بالأمراض.

Definition

الطفرة النقطية هي تغيير في نوكليوتيد واحد في تسلسل الحمض النووي؛ والمتغير المغلوط هو طفرة نقطية في منطقة ترميز تغير كودونًا إلى كودون يحدد حمضًا أمينيًا مختلفًا، مما يغير المنتج البروتيني.

Scope

يغطي هذا الموضوع الاستبدالات أحادية القاعدة في تسلسل الترميز وكيفية تصنيف عواقبها على مستوى البروتين: النتائج المترادفة، والمغلوطة، واللا معنى لها، مع التركيز على المتغير المغلوط. ويتناول كيفية التنبؤ بالتأثير الوظيفي للتغيرات المغلوطة وكيفية تصنيف المتغيرات من حيث الأهمية السريرية، مع التعامل مع هذه المفاهيم كمفاهيم مرجعية وليست نصائح إدارية. يتم تفصيل آليات اللا معنى والانزياح الإطاري في موضوع ذي صلة.

Key concepts

• استبدال نوكليوتيد واحد
• الانتقال مقابل التحول
• تغيير مترادف (صامت)
• تغيير مغلوط (غير مترادف)
• استبدال محافظ مقابل غير محافظ
• التنبؤ بالحاسوب (in silico) للمرضية (مثل SIFT)
• تصنيف المتغيرات (ACMG/AMP)
• الحفاظ التطوري كدليل

Mechanisms

تنشأ الطفرات النقطية غالبًا كاستبدالات قاعدية أثناء تضاعف الحمض النووي أو من تلف غير مُصلح؛ وتُسمى الاستبدالات بالانتقالات (بيورين-إلى-بيورين أو بيريميدين-إلى-بيريميدين) أو التحولات (بيورين-إلى-بيريميدين أو العكس). في تسلسل الترميز، تعتمد النتيجة على تكرار الشفرة الوراثية: التغيير المترادف يترك الحمض الأميني دون تغيير، والتغيير المغلوط يستبدل حمضًا أمينيًا مختلفًا، والتغيير اللا معنى له يُدخل إشارة توقف مبكرة. يعتمد التأثير الوظيفي للاستبدال المغلوط على خصائص مثل التشابه الكيميائي للأحماض الأمينية المتبادلة والحفاظ التطوري للموضع المتأثر؛ وتستخدم الأدوات الحاسوبية مثل SIFT تجانس التسلسل والحفاظ عليه للتنبؤ بما إذا كان الاستبدال مقبولًا أو ضارًا (Kumar et al., 2009; Chun & Fay, 2009).

Clinical relevance

تمثل المتغيرات المغلوطة حصة كبيرة من المتغيرات ذات الأهمية غير المؤكدة التي تُصادف في التسلسل السريري، لأن التنبؤ بما إذا كان تغيير الحمض الأميني يعطل وظيفة البروتين أمر صعب. يعتمد التفسير على خطوط متعددة من الأدلة — التكرار السكاني، الحفاظ، التنبؤ بالحاسوب (in silico)، البيانات الوظيفية، والفصل — مجتمعة تحت إطار عمل ACMG/AMP. يصف هذا الموضوع كيفية توصيف وتسمية هذه المتغيرات (HGVS) ولا يشكل أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Epidemiology

تعد الاستبدالات أحادية النوكليوتيد الفئة الأكثر عددًا من الاختلافات التسلسلية بين الجينومات البشرية، ويُتوقع أن يكون جزء كبير من الاستبدالات الترميزية التي يحملها أي فرد ضارًا وظيفيًا (Chun & Fay, 2009).

Evidence & guidelines

يحدد إجماع ACMG/AMP (Richards et al., 2015) كيفية وزن التنبؤات الحاسوبية، والحفاظ، والتكرار، والأدلة الوظيفية عند تصنيف المتغيرات المغلوطة وغيرها، بينما توحد تسمية HGVS (den Dunnen et al., 2016) كيفية كتابة الاستبدال.

Debates

ما مدى الأهمية التي يجب أن تُعطى للتنبؤات الحاسوبية؟

تعد أدوات التنبؤ الحاسوبية للمرضية للمتغيرات المغلوطة مفيدة ولكنها غير كاملة ومرتبطة جزئيًا ببعضها البعض؛ وتتعامل الأطر المتفق عليها معها كأدلة داعمة وليست حاسمة، وتحذر من الاعتماد المفرط عليها.

Seminal works

• kumar-2009
• richards-2015

Frequently asked questions

هل كل متغير مغلوط مسبب للمرض؟

لا. العديد من استبدالات الأحماض الأمينية مقبولة وحميدة. تُقيّم الأهمية السريرية حالة بحالة باستخدام التكرار السكاني، والحفاظ، والتنبؤ الحاسوبي، والدراسات الوظيفية، وبيانات الوراثة بدلاً من حالة المتغير المغلوط وحدها.

ما الفرق بين التغيير المترادف والتغيير المغلوط؟

الاستبدال المترادف (الصامت) يغير الكودون ولكنه لا يزال يحدد نفس الحمض الأميني، لذا فإن تسلسل البروتين لا يتغير؛ أما الاستبدال المغلوط فيغير الكودون بحيث يتم دمج حمض أميني مختلف.