إعادة الترتيبات الصبغية الهيكلية

إعادة الترتيبات الصبغية الهيكلية هي تغييرات في ترتيب أو اتجاه أو عدد نسخ الأجزاء الصبغية التي تنشأ عندما تنكسر الصبغيات وتلتحم بشكل غير طبيعي. على عكس الشذوذات العددية، التي تغير أعداد الصبغيات الكاملة، فإن إعادة الترتيبات الهيكلية تعيد تشكيل التنظيم الداخلي للصبغيات — بحذف أو تضاعف أو قلب أو نقل كتل من الحمض النووي (DNA) — وهي تكمن وراء حصة كبيرة من النتائج الجينية الخلقية والتنموية والورمية.

Definition

إعادة الترتيب الصبغي الهيكلي هو تغيير في بنية الصبغي ينتج عن كسر واحد أو أكثر يليه إعادة اتحاد غير طبيعية، مما يؤدي إلى جزء محذوف أو متضاعف أو مقلوب أو منتقل بالنسبة للمكمل الصبغي الطبيعي.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى الفئات الرئيسية للتغير الهيكلي — الحذف والتضاعف (كسب وفقدان الأجزاء)، والانقلابات والانتقالات (إعادة توجيه وتبادل الأجزاء)، والتمييز بين إعادة الترتيبات المتوازنة وغير المتوازنة. ويحدد كيفية تشكل هذه الترتيبات، وكيفية اكتشافها بواسطة النمط النووي والمصفوفة الصبغية الدقيقة، ولماذا تكون بعضها صامتة سريريًا لدى الحاملين بينما ينتج البعض الآخر أنماطًا ظاهرية. إنها نظرة عامة مرجعية ضمن علم الوراثة الخلوية، وليست إرشادات سريرية.

Sub-topics

• إعادة الترتيب المتوازن مقابل غير المتوازن
• الحذف والتضاعف
• الانقلاب والانتقال

Core questions

• أي جزء من أي صبغي قد تغير، وبأي مقدار؟
• هل إعادة الترتيب متوازنة (لا يوجد كسب أو فقدان صافي للمادة) أم غير متوازنة (كسب أو فقدان صافي)؟
• ما هي الآلية الجزيئية التي أدت إلى إعادة الترتيب؟
• هل يعطل إعادة الترتيب أو يخل بتنظيم الجينات الحساسة للجرعة؟

Key concepts

• نقطة الكسر وإعادة الالتحام
• كسب وفقدان عدد النسخ
• حساسية الجرعة (نقص الفردانية وحساسية التضاعف)
• إعادة الترتيب المتوازن مقابل غير المتوازن
• النمط النووي وتسميات ISCN
• المصفوفة الصبغية الدقيقة وتغير عدد النسخ
• إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي

Mechanisms

تنشأ إعادة الترتيبات الهيكلية من كسور الحمض النووي المزدوجة التي يتم إصلاحها بشكل غير صحيح، أو من إعادة التركيب بين تسلسلات متشابهة (متماثلة غير أليلية) مثل التكرارات منخفضة النسخ. يصف هاستينغز وزملاؤه الطرق الرئيسية لتغيير عدد النسخ — إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي، والربط غير المتماثل للأطراف، وآليات قائمة على التضاعف — والتي تفسر معًا الحذف والتضاعف والانقلابات والانتقالات. تعتمد العواقب السريرية لإعادة الترتيب إلى حد كبير على ما إذا كانت المادة الوراثية قد اكتسبت أو فقدت وما إذا كانت الجينات الحساسة للجرعة تقع داخل الجزء المتأثر أو بالقرب منه؛ غالبًا ما تكون إعادة الترتيبات المتوازنة ذات نقاط الكسر السليمة صامتة ظاهريًا، بينما تغير التغييرات غير المتوازنة جرعة الجينات.

Clinical relevance

تُكتشف إعادة الترتيبات الهيكلية عبر التشخيص قبل الولادة، وتقييم الإعاقة التنموية والتشوهات الخلقية، وعلم الوراثة الخلوية للسرطان، وتوفر معلومات لإرشاد مخاطر التكرار لحاملي إعادة الترتيبات المتوازنة. يضع الإجماع المهني المصفوفة الصبغية الدقيقة كاختبار من الدرجة الأولى للإعاقة التنموية غير المبررة أو التشوهات الخلقية لأنها تكتشف الكسب والخسائر تحت المجهرية التي يفوتها النمط النووي. يصف هذا المدخل كيفية تصنيف هذه النتائج واكتشافها وهو ليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Epidemiology

تعتبر الانتقالات المتبادلة المتوازنة والانتقالات الروبرتسونية من النتائج الهيكلية الأكثر شيوعًا في عموم السكان، بينما يمكن اكتشاف المتغيرات تحت المجهرية لعدد النسخ في نسبة كبيرة من الأفراد الذين يتم تقييمهم لاضطرابات النمو. تعتمد الترددات الدقيقة على طريقة الكشف، حيث تحل المصفوفة التغييرات التي تقل كثيرًا عن حد النمط النووي التقليدي.

Evidence & guidelines

أصدر ميلر وزملاؤه (2010) بيان إجماع، أيدته منظمات الوراثة السريرية، يوصي بالمصفوفة الصبغية الدقيقة كاختبار تشخيصي من الدرجة الأولى للأفراد الذين يعانون من إعاقات نمو غير مبررة أو تشوهات خلقية، مما يعكس عائدها التشخيصي الأعلى للمتغيرات الهيكلية تحت المجهرية مقارنة بالنمط النووي التقليدي.

History

جاء التعرف على التغير الصبغي الهيكلي بعد تأسيس تقنيات العد والربط الدقيقة للصبغيات البشرية في منتصف القرن العشرين، مما سمح بتصور الحذف والتضاعف والانقلابات والانتقالات في النمط النووي. كشف ظهور الطرق الجزيئية والقائمة على المصفوفات لاحقًا، والتي استعرضها ألكان وزملاؤه، عن مشهد أكبر بكثير من التباين الهيكلي تحت المجهري مما يمكن للمجهر الضوئي أن يكشفه.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

كيف تختلف إعادة الترتيبات الهيكلية عن الشذوذات الصبغية العددية؟

تغير الشذوذات العددية عدد الصبغيات الكاملة (على سبيل المثال، صبغي إضافي)، بينما تغير إعادة الترتيبات الهيكلية التنظيم الداخلي لصبغي واحد أو أكثر عن طريق حذف أو تضاعف أو قلب أو نقل الأجزاء.

لماذا لا تسبب بعض إعادة الترتيبات الهيكلية أي أعراض؟

غالبًا ما تترك إعادة الترتيبات المتوازنة التي لا تضيف ولا تزيل مادة وراثية، والتي لا تعطل الجينات المهمة عند نقاط كسرها، جرعة الجينات سليمة، لذلك قد لا تظهر على الحامل أي سمات سريرية على الرغم من أن بنية الصبغي غير طبيعية.