التنوع الجيني وأنواع الطفرات

التنوع الجيني هو المادة الخام للوراثة والمرض: اختلافات في تسلسل الحمض النووي (DNA) بين الأفراد تتراوح من تغيير قاعدة واحدة إلى اكتساب أو فقدان أجزاء كاملة من الكروموسومات. يستعرض هذا المجال الأنواع الرئيسية للطفرات حسب الآلية والحجم، من الطفرات النقطية عبر التغيرات الهيكلية وتغيرات عدد النسخ، والاصطلاحات المستخدمة لوصفها وتفسيرها سريريًا.

Definition

الطفرة هي تغيير وراثي في تسلسل النيوكليوتيدات في الجينوم؛ وأنواع الطفرات هي فئات من هذا التغيير تُعرّف بآليتها الجزيئية (مثل استبدال القاعدة، الإدخال/الحذف، إعادة الترتيب) وبحجمها (نيوكليوتيد واحد، إكسون، جين، جزء كروموسومي).

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى كيفية تصنيف وتسمية التغيرات في تسلسل الحمض النووي (DNA)، وينظم مواضيعه حسب الحجم الجزيئي والنتيجة: الطفرات النقطية والمتغيرات المغلوطة (missense variants)؛ الطفرات الهدامة (nonsense) وطفرات الإزاحة (frameshift)؛ طفرات مواقع الوصل (splice-site mutations)؛ التباينات الهيكلية الكروموسومية؛ وتغيرات عدد النسخ. يتعامل مع هذه المفاهيم كمفاهيم مرجعية في علم الوراثة الطبية والمعايير (تسمية HGVS، تفسير ACMG/AMP) المستخدمة لوصفها، وليس كإرشادات للإدارة السريرية.

Sub-topics

• الاختلافات البنيوية للكروموسومات
• تغاير عدد النسخ
• الطفرات الهدامة (Nonsense) وطفرات إزاحة الإطار (Frameshift)
• الطفرات النقطية والمتغيرات المغلوطة
• طفرات مواقع الوصل

Key concepts

• الطفرة النقطية (الاستبدال)
• الإدخال والحذف (indel)
• إطار القراءة وإزاحة الإطار
• التغيير المشفر مقابل غير المشفر
• التباين الهيكلي
• تباين عدد النسخ
• المتغير المستجد (De novo) مقابل المتغير الموروث
• الإمراضية وتصنيف المتغيرات (ACMG/AMP)
• تسمية HGVS لمتغيرات التسلسل

Mechanisms

تنشأ الطفرات من أخطاء في تضاعف الحمض النووي وإصلاحه، وإعادة التركيب، والتعرض للمطفرات. تُصنف حسب الحجم: تغيرات التسلسل صغيرة النطاق (استبدالات قاعدة واحدة وإدخالات أو حذف صغيرة) تُغير أو تُزيح الكودونات ويمكن أن تُغير البروتين أو تُقصره أو تلغيه؛ وتغيرات مواقع الوصل تُعطل الإشارات التي تُحدد حدود الإكسونات؛ والتغيرات الهيكلية واسعة النطاق (الحذف، التضاعف، الانقلاب، الانتقال) وتغيرات عدد النسخ تُعيد تنظيم أو تُغير جرعة الأجزاء الجينومية الأكبر. يعتمد تفسير ما إذا كان متغير معين حميدًا أو مسببًا للمرض على أطر عمل موحدة مثل معايير ACMG/AMP، بينما يعتمد الوصف المتسق على تسمية HGVS.

Clinical relevance

يُحدد نوع الطفرة كيفية التحقيق في المتغير والإبلاغ عنه في علم الوراثة السريرية: تُكتشف المتغيرات التسلسلية الصغيرة، وإعادة الترتيب الهيكلي، وتغيرات عدد النسخ بواسطة فحوصات مختلفة وتُقيّم بمعايير تفسيرية مختلفة. يدعم فهم هذه الفئات القراءة النقدية لتقارير الاختبارات الجينية والأدبيات؛ يصف هذا المجال كيفية تصنيف التباين وتسميته ولا يشكل أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

يتبع الوصف المتسق للمتغير توصيات HGVS (den Dunnen et al., 2016)، ويُسترشد على نطاق واسع في التفسير السريري للمتغيرات التسلسلية بإطار عمل إجماع ACMG/AMP (Richards et al., 2015)، الذي يُصنف الأدلة ضمن خمس فئات تتراوح من الحميد إلى الممرض.

Seminal works

• richards-2015
• dendunnen-2016
• feuk-2006

Frequently asked questions

كيف تُصنف أنواع الطفرات؟

بشكل أساسي حسب الآلية الجزيئية والحجم: استبدالات القاعدة الواحدة (بما في ذلك المغلوطة والهدامة)، والإدخالات والحذف الصغيرة (التي قد تسبب إزاحات الإطار)، وتغيرات مواقع الوصل، وإعادة الترتيب الهيكلي الأكبر، وتغيرات عدد النسخ التي تُغير جرعة الأجزاء الجينومية.

ما الفرق بين المتغير (variant) والطفرة (mutation)؟

يشير كلاهما إلى اختلاف عن تسلسل مرجعي. غالبًا ما تفضل الممارسة الحالية المصطلح المحايد "متغير" لأي اختلاف من هذا القبيل وتحتفظ بالأهمية السريرية (من حميد إلى ممرض) لخطوة تصنيف منفصلة قائمة على الأدلة مثل إطار عمل ACMG/AMP.