耐药生物的出现与选择

耐药生物通过遗传变异和选择的结合而产生。突变和耐药基因的获得会产生能够抵抗抗菌药物暴露的微生物变异体，而抗菌药物的存在则通过抑制敏感竞争者来选择这些变异体。本主题探讨了这种进化过程如何在微生物群体中发挥作用，以及为什么抗菌药物的使用是耐药性出现的核心驱动因素。

Definition

耐药生物的出现和选择是一个进化过程，通过该过程，携带耐药决定因素（无论是通过突变产生还是通过水平基因转移获得）的微生物变异体在抗菌药物暴露的选择压力下受到青睐并得以扩增。

Scope

本主题涵盖了耐药性的遗传起源（突变和通过移动遗传元件进行的水平基因转移）、抗菌药物暴露作为选择压力的作用、亚抑制浓度的特殊重要性，以及稀有耐药变异体如何最终占据主导地位的群体动态。它将出现和选择视为进化流行病学，而非开药指南。

Core questions

• 耐药决定因素从何而来——突变、基因获得，还是两者兼有？
• 抗菌药物暴露如何选择耐药变异体？
• 为什么亚抑制抗菌药物浓度对选择很重要？
• 哪些群体层面的条件加速了耐药性的上升？

Key concepts

• 突变与从头耐药性
• 水平基因转移
• 移动遗传元件：质粒、转座子、整合子
• 选择压力与选择窗口
• 亚抑制（亚致死）抗菌药物浓度
• 适应性成本与补偿性进化
• 协同选择与交叉耐药性

Mechanisms

耐药决定因素进入群体的方式有两种：染色体靶点的自发突变，或通过质粒、转座子和整合子携带的耐药基因的水平获得。随后，抗菌药物暴露充当选择性过滤器：敏感细胞受到抑制或被杀死，而耐药变异体则存活并增殖，从而使耐药性频率升高。选择不仅在致死药物水平下起作用，而且在一定范围的亚抑制浓度下也起作用，这可以富集耐药亚群并促进诱变。耐药性通常伴随着适应性成本，但补偿性突变和连锁基因的协同选择可以使其稳定，从而使耐药谱系即使在抗菌压力减弱时也能持续存在。

Clinical relevance

出现与选择框架解释了为什么群体层面的抗菌药物暴露会驱动耐药性，以及为什么使用模式会影响未来的敏感性，这是管理（stewardship）的概念基础。它描述了抗菌药物使用的进化后果，而不是规定如何治疗任何个体患者。

Epidemiology

人类医学和农业中抗菌药物使用强度和广度提供了持续的选择压力，而移动遗传元件的全球流动性意味着在一个环境中选择的耐药决定因素可以广泛传播。对耐药性驱动因素的综述强调，在抗菌药物暴露高且感染控制薄弱的地方，选择作用会被放大。

History

抗菌药物对细菌群体的选择作用在抗生素使用的最初几十年就已得到认识，而可转移耐药基因的发现将耐药性重新定义为可以水平传播而非仅通过遗传传播的事物。后来的研究阐明了亚抑制浓度以及适应性成本和补偿在决定耐药性是否持续存在方面的重要性。

Debates

亚抑制浓度下的选择对耐药性出现有多大贡献？

除了致死药物水平下的经典选择，有证据表明低浓度、亚致死抗菌药物可以富集耐药亚群并促进适应性突变，从而拓宽了与耐药性出现相关的暴露范围。

Seminal works

• andersson-2014
• partridge-2018
• holmes-2016

Frequently asked questions

使用抗生素会产生耐药性吗？

抗菌药物的使用不会产生耐药基因；它通过抑制敏感竞争者来选择已经携带或获得耐药基因的生物，因此在暴露程度高的地方，耐药性会变得更常见。

突变和水平基因转移作为耐药性来源有何不同？

突变通过改变细胞自身的基因产生耐药性，并遗传给其后代，而水平基因转移则通过移动遗传元件在不相关的生物体之间移动现成的耐药基因。