抗菌药物耐药机制
抗菌药物耐药机制是微生物在接触原本可以抑制或杀死它们的药物时，通过生化和遗传策略得以存活的方式。它们可归为少数几种常见的类别——阻止药物到达靶点、修饰或保护靶点、酶促失活药物以及获得编码这些特性的基因——这些机制共同解释了大多数临床上重要的耐药性。
Definition
抗菌药物耐药机制是可遗传或适应性的细胞过程——包括药物摄取减少、主动外排、靶点改变或保护、酶促药物失活和旁路途径——这些过程使微生物能够在抑制敏感生物体的抗菌药物浓度下生长。
Scope
本领域旨在引导读者了解抗菌药物耐药性如何在分子层面产生。它概述了耐药性的遗传基础、耐药基因的水平转移、靶点修饰和主动外排，以及酶促药物失活，并指出了发展每个主题的详细内容。它将耐药性视为一种微生物学和遗传学现象，而非临床管理指南。
Sub-topics
Core questions
- 抗菌药物耐药性的主要生化途径有哪些？
- 耐药决定因素是如何编码、突变并在生物体之间共享的？
- 靶点修饰、外排和酶促失活在分子逻辑上有何不同？
- 为什么相同的机制类别会在许多药物类别和物种中反复出现？
Key concepts
- 内在耐药与获得性耐药
- 通透性降低和主动外排
- 靶点修饰和靶点保护
- 酶促药物失活
- 染色体突变
- 水平基因转移
- 耐药组
Mechanisms
耐药性是通过有限的策略组合实现的，这些策略在不同药物类别中反复出现。细胞可以通过降低膜通透性或通过外排转运蛋白将药物泵出体外来阻止药物进入；它可能改变分子靶点，使药物不再结合，或产生保护靶点的蛋白质；或者它可能通过特异性酶破坏或化学修饰药物。旁路途径和靶点的过量生产提供了进一步的途径。这些表型要么源于染色体基因突变，要么源于质粒、转座子和整合子携带的耐药基因的获得，并且单个耐药生物体通常同时结合多种机制（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016）。
Clinical relevance
理解耐药机制是实验室如何解释药敏试验以及监测如何区分内在耐药与获得性耐药的基础；它是评估特定药物-微生物组合为何成功或失败的参考知识。它描述了耐药性背后的生物学原理，并非提供剂量或个体化治疗建议的来源。
Epidemiology
耐药决定因素古老且广泛存在：能够使抗生素失活或规避抗生素的基因早于临床抗生素时代就已存在，并在环境和共生微生物群落中循环，这个储存库通常被称为耐药组（resistome）。抗菌药物使用的选择压力富集了耐药菌株，并将耐药基因动员到病原体中，因此相同的机制在不同地理区域和物种中反复出现（Davies & Davies, 2010）。
Evidence & guidelines
此处总结的机制类别已在广泛引用的分子耐药性综述中得到证实（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007）。本条目旨在提供教育信息，不发布临床或实验室指南。
History
耐药性在抗生素进入临床使用后不久就被认识到，在随后的几十年里，每一种新药都遇到了其特有的耐药表型。20世纪末和21世纪初的研究将这些表型追溯到明确的生化机制和可移动遗传元件，并表明耐药基因远早于人类抗生素的使用，将耐药性重新定义为微生物进化的内在特征，而非纯粹的现代产物（Davies & Davies, 2010）。
Key figures
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
Related topics
Seminal works
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- 抗菌药物耐药机制的主要类别有哪些？
- 它们主要分为药物进入减少和主动外排、药物靶点的修饰或保护，以及药物的酶促失活，并由产生和传播这些特性的遗传过程所支持。
- 抗菌药物耐药性是近期才出现的现象吗？
- 不是。能够赋予耐药性的基因早于临床抗生素时代就已存在，并在微生物群落中自然循环；抗生素的使用是选择和动员它们，而不是从无到有地创造它们。