抗生素耐药机制

抗生素耐药性是指细菌在通常能抑制其生长的药物浓度下仍能生长的遗传能力。尽管抗菌药物种类繁多，但细菌通过一小部分生化策略来对抗它们——灭活药物、修饰或保护其靶点、阻止药物进入或将其泵出——这些策略可以编码在染色体上或从其他细菌获得。

Definition

抗生素耐药性是细菌种群在抑制敏感菌株的药物浓度下存活和复制的能力，通过酶促药物灭活、靶点改变或保护、渗透性降低或主动外排实现，由突变或获得的基因编码。

Scope

本条目将耐药性组织为其核心生化机制和遗传基础，区分了固有耐药性和获得性耐药性，并解释了水平基因转移如何传播耐药决定簇。它是一个关于耐药性如何运作的参考和教育主题；它不涉及耐药感染的管理。

Core questions

• 耐药性的四种主要生化机制是什么？
• 固有耐药性与获得性耐药性有何不同？
• 移动遗传元件如何在细菌之间传播耐药基因？
• 为什么多重耐药性会在某些细菌种群中积累？

Key concepts

• 酶促药物灭活（例如β-内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶）
• 靶点修饰和靶点保护
• 渗透性降低（孔蛋白丢失）
• 主动外排泵
• 固有耐药性与获得性耐药性
• 水平基因转移（质粒、转座子、整合子）
• 选择压力和多重耐药性

Mechanisms

耐药性通过四种常见的策略发挥作用。首先是酶促灭活，细菌产生酶来化学改变或破坏药物——β-内酰胺酶水解β-内酰胺环是其典型代表（Bush & Bradford, 2016）。其次是靶点修饰或保护，其中突变、靶点的酶促修饰（如核糖体RNA甲基化）或保护性蛋白降低了药物结合。第三是摄取减少，通常通过外膜孔蛋白的丢失或改变。第四是主动外排，膜泵将药物排出，通常具有广泛的底物范围，从而产生多重耐药性（Blair etet al., 2015; Alekshun & Levy, 2007）。从遗传学角度看，耐药性要么是固有的（物种的固有特性），要么是通过染色体突变或水平基因转移获得的；质粒、转座子和整合子在菌株和物种之间携带和重排耐药基因，加速了传播（Partridge et al., 2018）。

Clinical relevance

耐药性的生化和遗传机制解释了为什么特定生物体对特定药物表现出耐药性以及耐药性如何在种群中传播，这是监测、感染控制和管理的基础。本条目描述了这些机制以供了解和研究，不提供耐药感染治疗的指导。

Epidemiology

细菌抗菌素耐药性是全球主要的死亡原因之一，2019年估计与495万例死亡相关，其中约127万例可直接归因于此（Murray et al., 2022）。耐药基因在质粒、转座子和整合子上的流动性使得决定簇可以在物种之间交叉并组装成多重耐药谱系（Partridge et al., 2018）。

History

耐药性在第一批抗菌药物投入使用后不久就被认识到，甚至在青霉素广泛临床应用之前就描述了β-内酰胺酶活性。在接下来的几十年里，质粒介导耐药性以及整合子和转座子的发现将耐药性重新定义为一种可转移的、生态上可移动的性状，而不是个体菌株的固定属性（Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018）。

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

细菌抵抗抗生素的主要机制是什么？

四种常见的策略：用酶灭活药物、修饰或保护药物的靶点、减少药物进入细胞以及通过外排泵将药物泵出。

抗生素耐药性如何在细菌之间传播？

主要通过水平基因转移，其中质粒、转座子和整合子等移动元件携带的耐药基因在细菌之间移动，有时甚至跨越不同物种。