检查点激酶与DNA损伤反应

细胞周期检查点是监控机制，当基因组受损或复制不完整时，它们会暂停细胞分裂，为细胞提供修复时间，然后才继续进行。DNA损伤反应（DDR）是检测损伤并通过顶端激酶和效应激酶传递警报的信号网络，协调细胞周期停滞、修复，并在必要时启动细胞死亡。

Definition

DNA损伤反应是一个信号转导网络，其中传感器蛋白检测DNA损伤或停滞的复制，并激活检查点激酶，从而阻止细胞周期并促进修复；检查点本身是受调控的点，在此处细胞进程被阻断，直到条件得到纠正。

Scope

本条目涵盖DNA损伤如何被感知，信号如何通过ATM、ATR、CHK1和CHK2激酶传递，这些信号如何强制执行G1/S、S期内和G2/M检查点，以及该反应如何与DNA修复和p53通路整合。这是一个机制性参考条目，不提供临床指导。

Core questions

• 细胞如何检测不同类型的DNA损伤？
• 损伤信号如何被放大并传递给细胞周期机器？
• G1/S、S期内和G2/M检查点有何区别？
• 反应何时从停滞-修复转变为细胞死亡？

Key concepts

• DDR的传感器、转导器和效应器
• ATM和ATR顶端激酶
• CHK1和CHK2效应激酶
• G1/S、S期内和G2/M检查点
• p53依赖性检查点臂
• 检查点与DNA修复的偶联
• 检查点失效时的基因组不稳定性

Mechanisms

双链断裂主要激活ATM激酶，而停滞复制叉处的单链DNA则激活ATR；这些顶端激酶磷酸化大量的底物网络，并分别激活效应激酶CHK2和CHK1（Matsuoka et al., 2007）。效应激酶和ATM/ATR靶向细胞周期机器，以强制执行G1/S边界、S期内和G2/M转换处的停滞，并稳定和激活p53以加强停滞，并在需要时触发细胞凋亡（Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009）。检查点反应与DNA修复紧密耦合，DNA修复本身在细胞周期各阶段受到调控，以便在细胞进程暂停时，适当的修复途径能够发挥作用（Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001）。

Clinical relevance

DDR基因的遗传或获得性缺陷会导致基因组不稳定并易患癌症，DDR是理解DNA损伤疗法和靶向检查点激酶药物作用的概念框架（Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009）。本条目描述了与疾病和治疗相关的机制，并非个体治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

内容反映了关于检查点控制和DNA损伤反应的基础性和整合性分子研究（Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008）。它是机制性参考材料，并非临床实践指南。

History

当研究人员认识到细胞主动监测基因组完整性而非自动进行时，检查点作为受调控的停滞点的概念被阐明。ATM和ATR作为顶端传感器以及CHK1/CHK2作为效应器的识别，连同其广泛底物网络的绘制，确立了DNA损伤反应及其与修复和p53偶联的现代图景（Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007）。

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

检查点和DNA修复有什么区别？

检查点是信号强制的细胞周期暂停，而DNA修复是损伤的酶促纠正；检查点创造了修复可以发生的时间窗口。

ATM和ATR有什么作用？

它们是顶端检查点激酶，分别检测DNA损伤和复制应激，并启动细胞周期停滞和促进修复的信号级联。