表观遗传学与疾病中的基因调控

表观遗传学是研究基因活性中不改变潜在DNA序列的可遗传或持久性变化。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA等机制控制着特定细胞中哪些基因被表达，它们的失调会导致疾病——最突出的是癌症，但也包括发育、代谢和神经系统疾病。由于表观遗传标记具有潜在的可逆性，它们在疾病生物学中具有独特的意义。

Definition

表观遗传学涉及在不改变DNA序列的情况下发生的基因表达的有丝分裂（有时是减数分裂）可遗传变化，主要由DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质结构和非编码RNA介导；表观遗传失调是指这些机制在疾病中的紊乱。

Scope

本主题涵盖主要的表观遗传机制、它们如何建立和维持细胞类型特异性基因表达，以及它们的紊乱如何导致疾病，其中癌症表观遗传学是研究最充分的例子，发育编程是第二个主要主题。这是一份机制性参考资料；它不讨论表观遗传疗法或个体护理的检测。

Core questions

• DNA甲基化和组蛋白修饰如何在不改变DNA序列的情况下调节基因表达？
• 表观遗传状态如何在发育过程中建立并通过细胞分裂维持？
• 表观遗传失调如何导致癌症和其他疾病？
• 表观遗传变化在何种意义上是可逆的，这与基因突变有何区别？

Key concepts

• DNA甲基化
• 组蛋白修饰
• 染色质重塑
• 非编码RNA调控
• 基因组印记
• 通过细胞分裂实现的表观遗传记忆和遗传性
• 高甲基化和基因沉默
• 发育编程

Mechanisms

基因表达受DNA及其包装蛋白上可逆修饰的影响。DNA甲基化，通常发生在CpG位点，当其出现在启动子区域时，与转录沉默相关；共价组蛋白修饰和ATP依赖性染色质重塑改变了DNA的紧密包装程度，从而影响基因的可及性；非编码RNA进一步增加了调控控制。这些标记在细胞分裂过程中被复制，形成维持细胞身份的表观遗传记忆。在疾病中，这种调控受到干扰：例如，在癌症中，全局低甲基化与使肿瘤抑制基因沉默的启动子高甲基化并存，同时伴有组蛋白模式的改变。早期环境条件也可能以与后期疾病风险相关的方式塑造表观遗传状态，这是发育编程的基础。

Clinical relevance

表观遗传机制解释了具有相同基因组的细胞如何保持不同的身份，以及基因调控如何在疾病中出错，从而为病理学理解癌症和发育障碍提供了信息。本条目描述了机制以供参考；它不涉及用于个体诊断或治疗的表观遗传生物标志物或疗法。

Epidemiology

表观遗传改变是人类癌症的普遍特征，并在发育、代谢和神经系统疾病中均有描述；由于表观遗传状态因组织、年龄和环境而异，因此对其分布的研究是针对特定疾病和细胞类型进行的，而不是作为单一群体频率进行。

History

沃丁顿在20世纪中叶创造了“表观遗传学”一词，以描述基因型在发育过程中如何产生表型。随后对DNA甲基化和组蛋白修饰作为基因调控信息的分子载体的识别，以及从20世纪80年代起认识到这些在癌症中受到干扰，确立了表观遗传学在疾病生物学中的核心地位，而发育起源框架将其扩展到长期疾病风险。

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

表观遗传变化与基因突变有何不同？

基因突变改变的是DNA序列本身，而表观遗传变化则是在不改变序列的情况下改变基因的开启或关闭方式。表观遗传标记可以通过细胞分裂维持，但原则上是可逆的，这与固定的序列突变不同。

为什么表观遗传学在癌症中尤为重要？

癌细胞通常表现出广泛的表观遗传紊乱，例如使肿瘤抑制基因沉默的甲基化以及改变的组蛋白模式，这些都会改变基因表达，并独立于DNA突变或与DNA突变共同促进肿瘤发展。