癌症表观遗传学

癌症表观遗传学研究的是在不改变DNA序列的情况下，伴随并促进恶性转化的基因表达的可遗传变化。它描述了癌细胞如何重塑其DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质景观，从而使肿瘤抑制基因沉默，基因组变得不稳定，以及这些可逆变化如何与基因突变协同作用。

Definition

癌症表观遗传学是研究癌细胞中发生的表观遗传学改变——主要是异常的DNA甲基化和组蛋白修饰——这些改变通过改变基因表达而非基因序列，促进肿瘤的发生和发展。

Scope

本条目涵盖了癌细胞的标志性表观遗传学改变——包括全基因组DNA低甲基化、局灶性启动子高甲基化、组蛋白标记紊乱以及染色质重塑因子突变——以及癌症表观基因组作为癌症基因组补充的概念。它是一份关于机制和证据的教育性参考资料，而非临床肿瘤学指南。

Core questions

• 为什么癌症基因组同时表现出普遍的低甲基化和局部的超甲基化？
• 表观遗传学和遗传学改变如何在肿瘤发生中协同作用？
• 哪些表观遗传学改变是驱动因素，哪些是伴随因素？
• 如何绘制癌症表观基因组图谱并将其应用于临床？

Key concepts

• 癌症表观基因组
• 全基因组DNA低甲基化
• 启动子CpG岛高甲基化
• 肿瘤抑制基因沉默
• 表观遗传-遗传协同作用
• 异常组蛋白修饰
• 染色质重塑因子突变

Mechanisms

癌细胞的特征是基因组大部分区域的DNA甲基化丢失，同时在特定基因启动子的CpG岛处获得密集的甲基化。全基因组低甲基化与染色体不稳定性和正常受抑制序列的重新激活有关，而局灶性高甲基化则使肿瘤抑制基因沉默，提供了一条非突变途径，导致与缺失或点突变相同的基因功能丧失。这些DNA甲基化变化伴随着组蛋白修饰的改变以及染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的突变，共同重塑了癌症表观基因组。由于这些标记的写入和擦除是由酶介导的，因此这些改变具有潜在的可逆性，这使其与遗传损伤区分开来。

Clinical relevance

癌症表观基因组产生了用于检测、分类和预后研究的生物标志物，并且是新兴治疗类别药物的靶点。本条目仅为提供机制和证据的概览，不提供任何患者的诊断或治疗建议。

Epidemiology

异常DNA甲基化和其他表观遗传学改变已在几乎所有研究过的人类癌症类型中被记录，这使得表观遗传学失调成为恶性肿瘤的普遍特征；受影响的具体基因及其频率因肿瘤类型而异。

History

癌症表观遗传学兴起于20世纪80年代，当时观察到肿瘤基因组普遍存在低甲基化，随后发现肿瘤抑制基因启动子可能因高甲基化而沉默。Jones和Baylin在2002年的综述明确了表观遗传事件在癌症中的作用，他们2007年的综合研究构建了癌症表观基因组的概念，他们2011年的回顾性研究追溯了十年来的转化进展，确立了该领域与癌症遗传学并行的地位。

Debates

表观遗传学改变是恶性肿瘤的原因还是结果？

区分促进肿瘤发生的驱动性表观遗传学改变与仅仅伴随恶性状态的伴随性改变仍然很困难，因为表观遗传学标记是动态的，并对肿瘤改变的细胞环境作出响应。

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

癌症能否仅由表观遗传学改变引起？

表观遗传学改变可以使肿瘤抑制基因沉默并促进恶性肿瘤，但在大多数癌症中，它们与基因突变协同作用，而非完全独立发生。

为什么癌症中的表观遗传学改变被认为是可逆的？

与DNA突变不同，甲基化和组蛋白标记是由酶添加和去除的，因此原则上它们可以被重置——这也是它们成为有吸引力的治疗靶点的原因。