疾病与癌症中的表观遗传学

本领域汇集了将表观遗传机制——DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑——与人类疾病联系起来的主题，其中癌症是核心且特征最明确的例子。它将表观遗传变化视为一种可遗传但可能可逆的基因调控层，其紊乱导致恶性肿瘤以及越来越多的发育性和获得性疾病。

Definition

疾病中的表观遗传学是指研究非编码于DNA序列本身的基因表达改变——主要是异常DNA甲基化和组蛋白修饰——如何驱动或促成病理状态，其中最突出的是癌症。

Scope

本领域旨在引导读者了解癌症表观遗传学、通过启动子CpG岛甲基化实现的肿瘤抑制基因沉默、染色质修饰酶的治疗靶向，以及由表观遗传机制突变引起的罕见先天性疾病。这是一个参考性概述；详细要点存在于其下的各个主题条目中。

Sub-topics

• 癌症表观遗传学
• CpG岛甲基化与基因沉默
• 染色质修饰药物和HDAC抑制剂
• 罕见表观遗传疾病

Core questions

• 表观遗传改变与基因突变在致病方面有何不同？
• 为什么癌症同时表现出整体低甲基化和局部启动子高甲基化？
• 哪些疾病相关的表观遗传变化是因果关系，哪些是结果关系？
• 表观遗传标记的可逆性为何具有治疗吸引力？

Key concepts

• 表观遗传失调作为癌症的标志
• 表观遗传标记的可逆性
• 肿瘤抑制基因沉默
• 整体低甲基化与局部高甲基化
• 表观遗传机制基因的突变
• 表观遗传生物标志物

Mechanisms

疾病相关的表观遗传变化通过维持正常基因调控的相同机制运作。在癌症中，基因组通常表现出DNA甲基化的广泛缺失（低甲基化），这可能导致染色体不稳定并重新激活通常沉默的区域，同时肿瘤抑制基因启动子中的CpG岛出现密集的超甲基化，这在不改变基础序列的情况下使其沉默。组蛋白修饰模式和染色质重塑复合物也同样受到干扰。由于这些标记是由酶写入和擦除的，因此这些变化原则上是可逆的，这使其区别于固定的基因突变，并为表观遗传治疗奠定了基础。

Clinical relevance

表观遗传改变提供了诊断和预后生物标志物，并且是新兴的染色质靶向疗法的基础。本条目描述了表观遗传紊乱如何与疾病相关，以提供教育性指导；它不是临床指南，也不指导任何个体的诊断或治疗。

Epidemiology

表观遗传改变在所有已研究的人类癌症中均有检测到，并且表观遗传调控紊乱在发育综合征、代谢和神经系统疾病中也日益被认识。精确的人群频率因疾病而异，并在相关主题条目中进行阐述，而非在此处总结。

History

表观遗传学与疾病之间的联系是通过1980年代以来的癌症研究建立的，当时首次在肿瘤中记录了整体低甲基化和基因特异性高甲基化。Jones和Baylin、Esteller以及Feinberg的后续综述将这些发现综合成一个连贯的图景，其中表观遗传和遗传损伤在疾病中协同作用，并将该框架从癌症扩展到其他人类疾病。

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

表观遗传变化与基因突变有何不同？

基因突变改变DNA序列，而表观遗传变化则在不改变序列的情况下改变基因的表达方式——例如通过DNA甲基化或组蛋白修饰——并且这种变化通常是可能可逆的。

为什么癌症是本领域的核心例子？

癌症是表观遗传改变被最彻底绘制的疾病，它显示出全基因组低甲基化和肿瘤抑制基因的局部沉默，这使其成为更广泛理解疾病中表观遗传学的模型。