酶抑制与酶诱导

酶抑制和酶诱导是两种机制，通过这两种机制，一种药物通过作用于药物代谢酶（主要是细胞色素P450（CYP）家族）来改变另一种药物的代谢清除率。抑制作用降低酶的活性并增加其底物的暴露量；诱导作用增加酶的数量或活性并降低底物的暴露量。它们共同构成了临床上重要的药代动力学药物相互作用的很大一部分。

Definition

酶抑制是指由另一种物质引起的药物代谢酶催化活性下降，从而提高底物浓度；酶诱导是指酶表达或活性增加，通常由核受体介导，加速底物代谢并降低底物浓度。

Scope

本主题涵盖竞争性、基于机制（不可逆）和基于代谢物的抑制的分子基础；通过PXR和CAR等核受体对代谢酶的转录诱导；由此导致的底物暴露量变化的趋势和时间进程；以及为什么这些效应在不同酶之间存在差异。本主题作为代谢相互作用的参考，而非剂量指导。

Core questions

• 竞争性抑制和基于机制的抑制在起效和可逆性方面有何不同？
• PXR和CAR等核受体如何驱动酶诱导？
• 为什么抑制作用迅速，而诱导作用需要数天才能发展？
• 受影响的酶如何决定涉及哪些底物？

Key concepts

• 细胞色素P450（CYP）酶
• 可逆（竞争性）抑制
• 基于机制（不可逆）抑制
• 酶诱导
• 核受体PXR和CAR
• 底物、抑制剂和诱导剂的作用
• UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）
• 抑制与诱导的时间进程

Mechanisms

当一种药物占据或灭活代谢另一种药物的酶时，就会发生抑制。可逆性抑制——最常见的是竞争性抑制——取决于抑制剂的浓度，并随着其清除而逆转，因此相互作用出现和解决都很快。基于机制（不可逆）的抑制形成稳定的酶-抑制剂复合物，因此活性只有在新酶合成后才能恢复，从而产生更持久的效果（Tanaka, 1998; Wilkinson, 2005）。诱导通过基因调控发挥作用：外源性物质激活孕烷X受体（PXR）和组成型雄烷受体（CAR）等核受体，这些受体上调CYP和结合酶的转录；由于它需要新的蛋白质合成，诱导作用的建立和消退需要数天到数周（Tolson & Wang, 2010）。类似的抑制和诱导也影响II期结合酶，如UGTs（Miners et al., 2023）。

Clinical relevance

抑制和诱导解释了为什么添加或停止一种药物会改变另一种药物的暴露量，这是药物相互作用评估和药物警戒中反复出现的主题。本条目描述了这些机制及其典型的方向和时间进程，以供参考和教育；它不是剂量或个体化治疗建议的来源。

Evidence & guidelines

对这些机制的理解基于对细胞色素P450和结合酶生物学以及核受体介导的诱导的叙述性和机制性综述。监管机构对基于代谢的药物相互作用的体外和临床评估保持专门的指导，这为抑制剂和诱导剂的分类提供了依据。

History

自20世纪80年代以来，随着单个细胞色素P450异构体的表征，不同的底物、抑制剂和诱导剂被映射到每种酶，将轶事性的相互作用报告转化为一个机制框架。后来发现核受体PXR和CAR控制这些酶的诱导，为代谢相互作用中较慢的、转录依赖性环节提供了分子解释。

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Hongbing Wang
• Eiji Tanaka
• John O. Miners

Seminal works

• wilkinson-2005
• tolson-wang-2010
• tanaka-1998

Frequently asked questions

为什么酶抑制作用比诱导作用快？

抑制剂一旦到达酶，抑制作用就会立即生效，但诱导作用需要细胞合成新的酶蛋白，因此其起效和消退需要数天到数周。

竞争性抑制和基于机制的抑制有什么区别？

竞争性抑制是可逆的，并随着抑制剂的清除而减弱，而基于机制的抑制则永久性地灭活酶，因此只有在新酶合成后才能恢复正常活性。