转运蛋白介导的药物相互作用

转运蛋白介导的药物相互作用是指一种药物改变了膜转运蛋白（如P-糖蛋白或有机阴离子转运多肽（OATPs））的活性，而这些转运蛋白负责将另一种药物跨细胞膜转运，例如在肠道、肝脏、肾脏或血脑屏障中。通过抑制或诱导这些摄取和外排转运蛋白，一种“肇事”药物可以改变“受害”药物的吸收、分布和消除，且这种改变独立于任何代谢变化。

Definition

转运蛋白介导的药物相互作用是指一种药物对介导第一种药物跨越生物屏障摄取或外排的膜转运蛋白产生影响，从而导致第一种药物药代动力学发生变化。

Scope

本主题涵盖了与药物处置相关的主要摄取和外排转运蛋白家族、它们在哪些组织中控制吸收和消除、转运蛋白的抑制或诱导如何改变底物的暴露量，以及如何将这些相互作用与基于酶的相互作用区分开来。这是一个机制性参考主题，不提供剂量指导。

Core questions

• 哪些摄取和外排转运蛋白对药物处置影响最大？
• 抑制或诱导转运蛋白如何改变底物的暴露量？
• 如何区分转运蛋白相互作用和代谢相互作用？
• 在体内，这些转运蛋白在哪些部位控制吸收和消除？

Key concepts

• 外排转运蛋白（P-糖蛋白，BCRP）
• 摄取转运蛋白（OATPs，OATs，OCTs）
• “受害”药物（底物）和“肇事”药物
• 屏障组织：肠道、肝脏、肾脏、血脑屏障
• 转运蛋白抑制和诱导
• 转运和代谢的重叠
• 具有监管关注的临床重要转运蛋白

Mechanisms

膜转运蛋白大致分为ATP结合盒家族的外排泵（如P-糖蛋白和BCRP）和溶质载体家族的摄取载体（如OATPs、OATs和OCTs）。它们表达在控制药物进出的部位——肠壁、肝细胞、肾小管和血脑屏障——因此改变它们的活性会影响药物移动的位置和速度（International Transporter Consortium, 2010）。抑制摄取转运蛋白的“肇事”药物可以减少“受害”底物的肝脏或肾脏清除率，并提高其血浆暴露量，而抑制肠道外排可以增加口服吸收；诱导则产生相反的效果。由于某些药物同时由转运蛋白和代谢酶处理，转运和代谢通常协同作用，并且共识性研究已经对临床上最重要的转运蛋白进行了分类（Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022）。

Clinical relevance

转运蛋白介导的相互作用是药物暴露量发生临床显著变化的一个既定原因，并且是药物相互作用评估和药物警戒的一个公认焦点。本条目解释了基础的转运生物学，以供参考和教育；它描述了作用机制，并非剂量或治疗建议的来源。

Evidence & guidelines

该领域以国际转运蛋白联盟的白皮书为基础，这些白皮书确定了临床上重要的转运蛋白，并为药物开发过程中评估基于转运蛋白的相互作用提供了监管预期（International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022）。

History

尽管膜转运在生理学中早已被研究，但其在药物处置和相互作用中的核心作用在21世纪初得到巩固，最终形成了国际转运蛋白联盟2010年的综合报告，该报告将转运蛋白定位为药物开发的决定因素。随后的联盟更新扩展了被认为具有临床重要性的转运蛋白列表。

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

转运蛋白相互作用与酶相互作用有何不同？

酶相互作用改变药物化学代谢的速度，而转运蛋白相互作用改变药物跨膜移动的方式——影响吸收、组织分布和排泄——而不一定改变其代谢。

P-糖蛋白在药物相互作用中起什么作用？

P-糖蛋白是一种外排泵，将底物药物泵出细胞；抑制它可以增加药物的吸收和组织暴露量，而诱导它可以降低暴露量。