不可逆酶抑制

不可逆酶抑制是指抑制剂与酶形成稳定（通常是共价）键，从而永久性地消除酶的活性。与可逆抑制剂不同，不可逆抑制剂不能简单地解离，因此只有当细胞合成新酶时，活性才能恢复。

Definition

不可逆抑制是指抑制剂与酶形成稳定（通常是共价）键，使酶失活，从而导致催化活性随时间推移而基本永久丧失。

Scope

本条目涵盖共价失活、基于机制（自杀式）抑制剂的特殊情况，以及如何通过失活速率而非平衡常数来动力学表征不可逆抑制。它是一个生化和方法学参考，不提供临床指导。

Core questions

• 抑制剂是否形成共价键，活性丧失是否具有时间依赖性？
• 抑制剂是自身具有反应性，还是由酶自身的催化机制激活（基于机制的）？
• 当不存在结合平衡时，效力如何描述？

Key concepts

• 共价键形成
• 时间依赖性（渐进性）活性丧失
• kinact/Ki效力指标
• 基于机制的（自杀式）抑制剂
• 恢复需要从头合成酶

Key theories

时间依赖性失活动力学

不可逆抑制被建模为初始可逆结合，随后是一个不可逆的化学步骤；效力由二级速率常数kinact/Ki（或kinact/KI）描述，如Kitz-Wilson时间依赖性失活分析中所阐述的。

基于机制的（自杀式）失活

基于机制的抑制剂是一种非反应性底物类似物，酶在其自身的活性位点将其转化为反应性物质，然后形成共价键并使酶失活，从而提供高靶点选择性。

Mechanisms

不可逆抑制剂通常先可逆地结合酶，然后经历一个不可逆的化学步骤，最常见的是与活性位点残基形成共价键，因此活性随时间逐渐丧失，并由失活速率常数而非平衡常数Ki描述；乙酰胆碱酯酶失活的Kitz-Wilson处理确立了这一动力学框架（Kitz & Wilson, 1962）。基于机制的或自杀式抑制剂在酶自身的催化作用将其转化为活性位点上的反应性中间体之前是不反应的，然后该中间体形成共价键，从而赋予对靶酶的选择性（Rando, 1977）。共价失活被广泛应用于许多蛋白酶和其他酶类（Powers et al., 2002）。由于形成的键是稳定的，活性只有在新酶合成后才能恢复。

Clinical relevance

有几种广泛使用的药物类别作为不可逆或基于机制的抑制剂发挥作用，它们的特点是作用持续时间由酶的再合成而非药物的清除决定（Copeland, 2013）。本条目旨在提供机制参考和教育，不提供剂量或治疗建议。

History

通过对乙酰胆碱酯酶和有机磷制剂的研究，酶的共价失活得到了深入研究，Kitz和Wilson在1962年对时间依赖性失活提供了有影响力的动力学分析（Kitz & Wilson, 1962）。基于机制的抑制剂（旨在由靶酶自身激活）的概念在1970年代被阐明（Rando, 1977），随后在蛋白酶类别中进行了调查（Powers et al., 2002）。

Key figures

• Irwin B. Wilson
• Richard Kitz
• Robert R. Rando
• James C. Powers

Seminal works

• kitz-wilson-1962
• rando-1977
• powers-2002

Frequently asked questions

为什么不可逆抑制用速率而不是抑制常数来描述？

因为抑制剂形成稳定的共价键而不是达到结合平衡，所以效力通过酶失活的速度来衡量，由二级速率常数kinact/Ki概括。

是什么让基于机制的（自杀式）抑制剂具有选择性？

它在化学上是非反应性的，直到靶酶自身的催化机制在活性位点将其转化为反应性物质，因此它优先使处理它的酶失活。