细胞色素P450与酶相互作用

细胞色素P450（CYP）酶是肝脏和肠道中代谢药物的主要系统，大多数临床上重要的药代动力学药物相互作用都通过它们发生。当一种药物抑制或诱导CYP酶时，它会改变同时给药的药物的清除速度，从而提高或降低其暴露量，进而影响其作用或毒性。本主题涵盖了CYP介导相互作用的机制以及如何预测和分类它们。

Definition

细胞色素P450相互作用是一种药代动力学药物相互作用，其中一种物质抑制或诱导CYP酶，从而改变作为该酶底物的共同给药药物的代谢清除率，进而改变其全身暴露量。

Scope

本主题涵盖了主要的药物代谢CYP同工酶，可逆性抑制、基于机制的（不可逆）抑制和酶诱导之间的区别，由此导致的药物暴露变化，以及如何利用体外数据预测临床相互作用。它被框定为机制性参考知识，而非处方指导。

Core questions

• 哪些CYP同工酶代谢了大多数上市药物，以及底物特异性是如何确定的？
• 可逆性抑制、基于机制的抑制和诱导在起效、消退和幅度上有何不同？
• 如何根据体外抑制和诱导数据预测临床相互作用？
• 遗传和疾病如何独立于合并用药改变CYP活性？

Key concepts

• CYP同工酶（例如，CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2）
• 底物、抑制剂和诱导剂
• 可逆（竞争性）抑制
• 基于机制的（不可逆）抑制
• 酶诱导
• 首过代谢
• 体外-体内外推
• 受体（受害者）药物和诱发（施动者）药物

Mechanisms

细胞色素P450酶主要在肝脏和肠壁中将亲脂性药物氧化为水溶性代谢物。一种诱发药物可以通过竞争性方式或通过形成反应性中间体不可逆地（基于机制的抑制）抑制CYP同工酶，从而降低底物药物的清除率并提高其浓度；可逆性抑制类型出现迅速，而基于机制的抑制的恢复需要合成新的酶。相反，诱导剂在数天内增加酶的表达，加速底物清除并降低暴露量，例如圣约翰草诱导CYP3A4并降低伊马替尼暴露量。由于许多药物共享少数高流量同工酶，特别是CYP3A4，因此体外抑制和诱导测量被用于预测和优先考虑哪些组合可能在临床上发生相互作用。炎症等疾病状态可以独立抑制CYP活性，增加了酶功能的遗传变异性。

Clinical relevance

CYP介导的相互作用是临床决策支持中许多相互作用警报和药物标签上代谢警告的基础，理解它们可以阐明为什么特定组合会提高或降低药物水平。本条目解释了此类相互作用的机制和分类以供参考；它不提供剂量或个体化管理建议。

Evidence & guidelines

机制和药代动力学研究，辅以监管体外和临床相互作用研究框架，构成了CYP底物、抑制剂和诱导剂分类的证据基础。此处总结了这些证据，旨在解释机制而非指导治疗。

History

细胞色素P450系统在20世纪中叶通过生物化学方法得到表征，到20世纪90年代，对个体人同工酶及其底物、抑制剂和诱导剂谱的鉴定，将药物相互作用预测从一种被动的、病例报告活动转变为药物开发和临床药理学中系统化、基于机制的一部分。

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

为什么CYP3A4参与如此多的药物相互作用？

CYP3A4在肝脏和肠道中含量丰富，并代谢了很大一部分上市药物，因此抑制或诱导它会同时影响许多底物的暴露量，使其成为代谢相互作用最常见的单一位点。

酶抑制和诱导有什么区别？

抑制会降低酶活性并提高底物药物水平，通常很快；诱导会在数天内增加酶量并降低底物水平，其作用会随着酶的合成和降解而逐渐建立和消退。