细胞色素P450系统与药物相互作用

细胞色素P450（CYP）酶是血红素单加氧酶的超家族，主要在人体肝脏和肠道中催化大多数氧化性药物代谢。少数同工酶——特别是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2——处理了大部分临床常用药物。由于许多药物共享这些酶并能抑制或诱导它们，CYP系统是代谢性药物-药物相互作用的核心机制基础。

Definition

细胞色素P450系统是血红素-硫醇盐单加氧酶的超家族，利用分子氧和NADPH氧化药物及其他外源性物质；其同工酶的共享使用、抑制和诱导是大多数代谢性药物-药物相互作用的基础。

Scope

本主题涵盖细胞色素P450酶的结构和催化循环、主要的人体药物代谢同工酶及其命名法，以及导致药物-药物相互作用的CYP抑制和诱导机制。它将CYP系统视为一个化学和药理学主题；它描述了相互作用是如何产生的，而不是临床剂量指导。

Core questions

• 细胞色素P450酶如何在分子水平上氧化药物？
• 哪些人类CYP同工酶代谢大多数临床常用药物？
• CYP酶如何命名并组织成家族和亚家族？
• 酶抑制和诱导如何导致药物-药物相互作用？
• 为什么CYP介导的相互作用在个体之间差异如此之大？

Key concepts

• 血红素-硫醇盐单加氧酶
• CYP催化循环
• 主要同工酶（CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2）
• CYP命名法（家族/亚家族）
• 酶抑制（可逆和基于机制的）
• 酶诱导
• 药物-药物相互作用
• 底物、抑制剂和诱导剂

Mechanisms

每个细胞色素P450酶都含有一个由半胱氨酸硫醇盐配位的血红素铁；在其催化循环中，酶结合底物，通过细胞色素P450还原酶从NADPH接受电子，激活分子氧，并将一个氧原子插入底物中，同时将另一个氧原子还原为水。人类基因组编码许多CYP基因，根据序列同一性将其组织成家族（共享>40%）和亚家族（>55%），但只有少数——主要是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2——负责大多数药物氧化。当一种药物抑制CYP同工酶（竞争性抑制，或通过基于机制的失活不可逆抑制），从而提高共同给药底物的浓度，或诱导同工酶（通常通过激活核受体增加酶表达），从而降低底物浓度时，就会发生相互作用。这些效应的大小因同工酶、所涉及的药物和个体酶活性而异。

Clinical relevance

细胞色素P450系统解释了为什么某些药物的联合使用会显著提高或降低其血液水平，这也是为什么在药物开发和相互作用预测中要评估CYP底物、抑制剂和诱导剂的特征。对主要同工酶的了解也构成了遗传差异和其他因素如何改变代谢的框架。本条目将这些机制作为参考知识进行描述，不提供个性化的剂量或相互作用管理说明。

Evidence & guidelines

CYP酶的表征借鉴了酶学、重组酶和微粒体研究以及人体药代动力学相互作用研究，其基因和同工酶命名法由常设委员会维护。监管药物相互作用指南（例如来自美国FDA和EMA）规定了在开发过程中应如何研究基于CYP的相互作用潜力，但本主题条目是教育性概述而非协议。

History

细胞色素P450于20世纪60年代初得名，因为它是一种微粒体色素，其一氧化碳复合物在450 nm处吸收光，其作为药物氧化中氧激活催化剂的作用在接下来的十年中得以确立。从20世纪80年代开始，CYP基因的克隆和测序导致了系统的家族和亚家族命名法，并且对少数主要的人体药物代谢同工酶的认识使该系统成为预测代谢性药物-药物相互作用的组织框架。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

为什么CYP3A4对药物相互作用如此重要？

CYP3A4是肝脏和肠道中最丰富的CYP同工酶，并代谢了大部分上市药物，因此CYP3A4的抑制剂或诱导剂会影响许多共同给药药物的水平。

酶抑制和诱导有什么区别？

抑制会降低CYP酶的活性，并倾向于提高底物药物水平，通常在数小时内发生；而诱导会增加酶的数量和活性，持续数天，并倾向于降低底物水平。