药物代谢与生物转化

药物代谢，或称生物转化，是将药物酶促转化为其他化学物质的过程——通常是更易溶于水、更易排泄的代谢物。它是人体终止许多药物作用的主要方式，也是药代动力学变异和许多药物相互作用的重要来源。

Definition

药物代谢（生物转化）是酶催化的药物化学修饰过程，通常将其转化为极性更强的代谢物；I期反应引入或暴露官能团（主要通过氧化），II期反应则将药物或其I期产物与内源性分子结合。

Scope

本条目涵盖生物转化的I期和II期反应、细胞色素P450酶系统、活性和反应性代谢物的形成、异源受体对代谢酶的调节，以及代谢性药物相互作用的基础。它是一个概念性参考，不提供剂量指导。

Core questions

• 哪些酶执行生物转化，I期和II期反应有何不同？
• 代谢如何将药物转化为更易排泄，有时活性更高或更低的物质？
• 细胞色素P450酶如何成为许多药物相互作用的基础？
• 什么调节药物代谢酶的表达？

Key concepts

• I期（氧化、还原、水解）
• II期（结合：葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化）
• 细胞色素P450（CYP）酶家族
• 活性和反应性代谢物
• 前体药物激活
• 酶诱导和抑制
• 首过（全身前）代谢
• 代谢的药物遗传学变异

Key theories

生物转化的I期/II期框架

将代谢分为功能化反应（I期，主要由细胞色素P450介导的氧化），引入或暴露反应性基团，以及结合反应（II期），连接极性内源性部分，以产生高度水溶性、易于排泄的产物。

异源受体对代谢酶的调节

配体激活的核受体（如PXR和CAR）感知药物和其他异源物质，并诱导处理它们的酶和转运蛋白，为酶诱导和适应性代谢反应提供了分子基础。

Mechanisms

生物转化通常分两个协调的阶段进行。I期反应——最重要的是由细胞色素P450（CYP）超家族催化的氧化反应——引入或暴露极性官能团；II期反应随后将药物或其I期代谢物与葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽或其他内源性分子结合，产生高度水溶性、适合排泄的产物。代谢通常会使药物失活，但它也可以产生活性代谢物或激活前体药物，偶尔还会产生与毒性相关的化学反应性代谢物。由于单个CYP酶处理多种底物，一种药物可以抑制或诱导另一种药物的代谢，从而产生药物相互作用；异源感应核受体，如PXR和CAR，通过上调相关酶来介导诱导作用。

Clinical relevance

代谢是决定药物作用持续时间和强度的一个主要因素，也是药物相互作用和个体间变异的主要来源，这对于解释药物暴露至关重要。本条目是一个机制性参考，不提供个性化治疗或剂量建议。

Evidence & guidelines

细胞色素P450框架以及探针底物和抑制剂的使用，为药物开发过程中评估代谢性药物相互作用的监管指南提供了基础，I期/II期方案在药理学和临床药代动力学教材中均有明确规定。

History

生物转化的系统研究在20世纪不断发展，氧化、还原和结合反应被分类并组织成I期和II期方案。细胞色素P450作为一种多功能氧化酶系统的发现和表征改变了该领域，解释了药物氧化的广度以及许多相互作用的基础。后来对异源感应核受体的识别阐明了药物暴露如何诱导代谢它们的酶。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

I期和II期代谢有什么区别？

I期反应（主要是细胞色素P450氧化）引入或暴露反应性官能团，而II期反应则将药物或其I期产物与极性内源性分子结合，使其水溶性并易于排泄。

代谢总是使药物失活吗？

不。代谢通常会使药物失活，但它也可以产生药理活性代谢物，激活非活性前体药物，或偶尔产生与毒性相关的反应性代谢物。